Aricept Flas 10 Mg, Comprimidos Bucodispersbles
FICHA TÉCNICA
1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO
ARICEPT FLAS 5 mg comprimidos bucodispersables ARICEPT FLAS 10 mg comprimidos bucodispersables
2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA
Cada comprimido de ARICEPT FLAS contiene:
ARICEPT FLAS 5 mg comprimidos bucodispersables
Hidrocloruro de donepezilo 5 mg (equivalente a 4,56 mg de
donepezilo base)
ARICEPT FLAS 10 mg comprimidos bucodispersables
10 mg (equivalente a 9,12 mg de donepezilo base)
Para consultar la lista completa de excipientes ver sección 6.1.
3. FORMA FARMACÉUTICA
Comprimidos bucodispersables.
Los comprimidos bucodispersables de ARICEPT FLAS 5 mg son de color blanco y están grabados con “5” en una cara y “ARICEPT“ en la otra.
Los comprimidos bucodispersables de ARICEPT FLAS 10 mg son de color amarillo y están grabados con “10” en una cara y “ARICEPT“ en la otra.
4. DATOS CLÍNICOS
4.1 Indicaciones terapéuticas
ARICEPT FLAS comprimidos bucodispersables está indicado para el tratamiento sintomático de la enfermedad de Alzheimer de leve a moderadamente grave. En la sección 4.4 se incluyen advertencias y precauciones especiales de empleo en esta indicación.
4.2 Posología y forma de administración
Adultos/Personas de edad avanzada:
El tratamiento se inicia con 5 mg/día (administrados en una sola dosis al día). ARICEPT FLAS comprimidos bucodispersables se debe administrar por vía oral, por la noche, inmediatamente antes de acostarse. El comprimido debe situarse en la lengua y dejar que se disuelva antes de ingerirlo con o sin agua, conforme prefiera el paciente. La dosis de 5 mg/día se debe mantener durante al menos un mes, con el fin de permitir evaluar las primeras respuestas clínicas al tratamiento y para permitir que se alcancen las concentraciones del estado estable de hidrocloruro de donepezilo. Tras la evaluación clínica del tratamiento con 5 mg/día durante un mes, la dosis de ARICEPT FLAS comprimidos bucodispersables puede incrementarse hasta 10mg/día (administrados en una sola dosis al día). La dosis diaria máxima recomendada es de 10 mg. Dosis mayores de 10 mg/día no han sido estudiadas en los ensayos clínicos.
3E
Tras la interrupción del tratamiento se ha observado una reducción gradual de los efectos beneficiosos de ARICEPT FLAS comprimidos bucodispersables. No hay evidencia de un efecto rebote tras una interrupción brusca del tratamiento.
Insuficiencia renal y hepática:
Se puede seguir una pauta de dosis similar en pacientes con insuficiencia renal, dado que el aclaramiento de hidrocloruro de donepezilo no se ve alterado por esta enfermedad.
Debido a un posible incremento de la exposición en insuficiencia hepática de intensidad leve a moderada (ver sección 5.2), el incremento de la dosis, debe realizarse de acuerdo a la tolerabilidad individual. No hay datos en pacientes con insuficiencia hepática grave.
Población pediátrica:
No se recomienda el uso de ARICEPT FLAS comprimidos bucodispersables en niños.
4.3 Contraindicaciones
ARICEPT FLAS comprimidos bucodispersables está contraindicado en pacientes con hipersensibilidadal principio activo, hidrocloruro de donepezilo, a derivados de la piperidina, o a alguno de los excipientes utilizados en la formulación. ARICEPT FLAS comprimidos bucodispersables está contraindicado en el embarazo.
4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo
El tratamiento debe ser iniciado y supervisado por un médico con experiencia en el diagnóstico y tratamiento de la enfermedad de Alzheimer. El diagnóstico debe hacerse de acuerdo a las directrices aceptadas (por ejemplo: DSM IV, ICD 10). El tratamiento con hidrocloruro de donepezilo solamente debe iniciarse si hay un cuidador disponible para que controle regularmente la toma del fármaco por el paciente. El tratamiento de mantenimiento puede continuarse mientras exista un beneficio terapéutico para el paciente. Por tanto, el beneficio clínico de hidrocloruro de donepezilo debe ser reevaluado de forma regular. La interrupción del tratamiento debe ser considerada cuando ya no haya evidencia de un efecto terapéutico. No se puede predecir la respuesta individual a donepezilo.
No se ha investigado el uso de ARICEPT FLAS comprimidos bucodispersables en pacientes con enfermedad de Alzheimer grave, con otros tipos de demencia, ni con otros tipos de alteración de la memoria (p.ej.: deterioro cognitivo asociado al envejecimiento).
Anestesia: ARICEPT FLAS comprimidos bucodispersables , como inhibidor de la colinesterasa, es probable que acentúe la relajación muscular tipo succinilcolina durante la anestesia.
Procesos Cardiovasculares: Debido a su acción farmacológica, los inhibidores de la colinesterasa pueden tener efectos vagotónicos sobre la frecuencia cardiaca (por ejemplo, bradicardia). El potencial para esta acción puede ser particularmente importante en pacientes con “síndrome del nodo sinusal enfermo” u otras alteraciones de la conducción cardiaca supraventricular, tales como bloqueo sinoauricular o auriculoventricular.
Se han notificado casos de síncope y convulsiones. Al investigar a estos pacientes debe tenerse en cuenta la posibilidad de bloqueo cardíaco y pausas sinusales prolongadas.
3E
Procesos Gastrointestinales: Los pacientes con un mayor riesgo de desarrollar úlceras, por ejemplo, aquellos con antecedentes de enfermedad ulcerosa, o aquellos que estén recibiendo fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINEs) de forma concomitante, deben ser controlados en cuanto a sus síntomas. Sin embargo, los estudios clínicos con ARICEPT FLAS comprimidos bucodispersables no demostraron un incremento, en comparación con placebo, en la incidencia de enfermedad ulcerosa péptica o de hemorragia gastrointestinal.
Aparato Genitourinario: Aunque no se ha observado en los ensayos clínicos con ARICEPT FLAS comprimidos bucodispersables , los colinomiméticos pueden causar la obstrucción del flujo de salida de la vejiga.
Procesos Neurológicos: Convulsiones: se cree que los colinomiméticos tienen cierto potencial para causar convulsiones generalizadas. Sin embargo, las convulsiones pueden ser también una manifestación de la enfermedad de Alzheimer.
Los colinomiméticos pueden tener la capacidad de exacerbar o inducir síntomas extrapiramidales.
Síndrome neuroléptico maligno (SNM): Se ha notificado casos de SNM, una patología que puede amenazar la vida, ocurre en muy raras ocasiones en asociación a donepezilo, particularmente en pacientes que también reciben antipsicóticos de forma concomitante. El SNM se caracteriza por hipertemia, rigidez muscular, inestabilidad autonómica, conciencia alterada y niveles de creatinfosfoquinasa elevados en suero. Otros signos adicionales pueden incluir mioglobinuria (rabdomiolisis) e insuficiencia renal aguda. Si un paciente desarrolla signos y síntomas indicativos de SNM, o presenta fiebre alta inexplicable sin manifestaciones clínicas adicionales de SNM, el tratamiento deberá interrumpirse.
Procesos Pulmonares: Debido a sus acciones colinomiméticas, los inhibidores de la colinesterasa deben ser prescritos con precaución a pacientes con antecedentes de asma o de enfermedad pulmonar obstructiva.
Debe evitarse la administración de ARICEPT FLAS comprimidos bucodispersables concomitantemente con otros inhibidores de la acetilcolilnesterasa, agonistas o antagonistas del sistema colinérgico.
Daño hepático grave: No existen datos respecto a los pacientes que sufren un daño hepático grave
Mortalidad en los Ensayos Clínicos sobre Demencia Vascular:
Se realizaron tres ensayos clínicos de 6 meses de duración para evaluar individuos que cumplieron los criterios NINDS-AIREN de probable o posible demencia vascular (VaD). Los criterios NINDS-AIREN se han diseñado para identificar a los pacientes cuya demencia parece ser debida únicamente a causas vasculares y para excluir a los pacientes con la enfermedad de Alzheimer. En el primer estudio, las tasas de mortalidad fueron 2/198 (1,0%) con hidrocloruro de donepezilo 5 mg, 5/206 (2,4%) con hidrocloruro de donepezilo 10 mg y 7/199 (3,5%) con placebo. En el segundo estudio, las tasas de mortalidad fueron 4/208 (1,9%) con hidrocloruro de donepezilo 5 mg, 3/215 (1,4%) con hidrocloruro de donepezilo 10 mg y 1/193 (0,5%) con placebo. En el tercer estudio, las tasas de mortalidad fueron 11/648 (1,7%) con hidrocloruro de donepezilo 5 mg y 0/326 (0%) con placebo. La tasa de mortalidad para los tres estudios VaD combinados en el grupo de hidrocloruro de donepezilo (1,7%) fue numéricamente mayor que en el grupo de placebo (1,1%). Sin embargo, esta diferencia no fue estadísticamente significativa. La mayoría de las muertes en los pacientes que tomaron hidrocloruro de donepezilo o placebo parecen ser el resultado de varias causas vasculares relacionadas que se podrían esperar en esta población anciana con enfermedad vascular
subyacente. Un análisis de todos los acontecimientos vasculares no mortales y mortales graves no mostró ninguna diferencia en la incidencia en el grupo de hidrocloruro de donepezilo con relación a placebo.
En los estudios combinados para la enfermedad de Alzheimer (n=4146), y cuando estos estudios fueron combinados con los de demencia, que incluyeron los estudios de demencia vascular (total n=6888), la tasa de mortalidad en los grupos de placebo superó numéricamente a la tasa en los grupos de hidrocloruro de donepezilo.
4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción
Hidrocloruro de donepezilo y/o cualquiera de sus metabolitos no inhiben el metabolismo de teofilina, warfarina, cimetidina, digoxina, tioridazina, risperidona, carbidopa/levodopa, sertralina o ketoconazol en humanos. La administración concomitante de digoxina, cimetidina, tioridazina, risperidona, carbidopa/levodopa o sertralina no afecta al metabolismo de hidrocloruro de donepezilo. Estudios in vitro han demostrado que las isoenzimas 3A4 del citocromo P450 y en menor proporción la 2D6 están involucradas en el metabolismo de hidrocloruro de donepezilo. Los estudios de interacción del fármaco llevados a cabo in vitro demuestran que ketoconazol y quinidina, inhibidores de CYP3A4 y de 2D6 respectivamente, inhiben el metabolismo de hidrocloruro de donepezilo. Por lo tanto, éstos y otros inhibidores de CYP3A4, como itraconazol y eritromicina, y los inhibidores de CYP2D6, como fluoxetina podrían inhibir el metabolismo de hidrocloruro de donepezilo. En un estudio en voluntarios sanos, ketoconazol incrementó las concentraciones medias de hidrocloruro de donepezilo en un 30% aproximadamente.
Según dos estudios in vitro, donepezilo muestra poca o ninguna evidencia de inhibición directa de CYP2B6, CYP2C8 y CYP2C19 en concentraciones clínicamente relevantes.
Los inductores de enzimas, como rifampicina, fenitoína, carbamazepina y alcohol pueden reducir los niveles de hidrocloruro de donepezilo. Puesto que la magnitud de un efecto de inhibición o inducción es desconocida, las asociaciones de dichos fármacos deben ser utilizadas con precaución. Hidrocloruro de donepezilo puede interferir potencialmente con fármacos que presenten actividad anticolinérgica. También tiene el potencial de actividad sinérgica con tratamientos concomitantes tales como succinilcolina, otros fármacos bloqueantes neuromusculares o agonistas colinérgicos o fármacos beta bloqueantes que tienen efectos sobre la conducción cardiaca.
En un estudio in vitro, se observó que donepezilo no era un sustrato de la glicoproteína P.
4.6 Fertilidad, embarazo y lactancia
4.6.1 Embarazo
No existen datos adecuados del uso de donepezilo en mujeres embarazadas
Estudios llevados a cabo en animales no han mostrado efecto teratogénico pero sí han mostrado toxicidad peri y postnatal (ver sección 5.3).El riesgo potencial en humanos es desconocido. ARICEPT FLAS comprimidos bucodispersables no debe usarse durante el embarazo, salvo que sea estrictamente necesario.
4.6.2 Lactancia
Hidrocloruro de donepezilo se excreta en la leche en las ratas. Se desconoce si hidrocloruro de donepezilo se elimina en la leche materna humana y no se han hecho estudios en mujeres en período de lactancia. Por tanto, las mujeres que estén tomando hidrocloruro de donepezilo no deben proporcionar lactancia natural.
4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas
La enfermedad de Alzheimer puede provocar un deterioro gradual de la capacidad de conducción o comprometer la capacidad de utilizar maquinas. Además, hidrocloruro de donepezilo puede provocar fatiga, mareos, somnolencia y calambres musculares, principalmente cuando se inicia el tratamiento o al aumentar la dosis. La influencia de hidrocloruro de donepezilo sobre la capacidad para conducir y utilizar maquinas es leve o moderada. Por tanto, el médico evaluará regularmente la capacidad de los pacientes con demencia para seguir conduciendo o manejando maquinaria compleja.
4.8 Reacciones adversas
Los acontecimientos adversos más frecuentes son: diarrea, calambres musculares, fatiga, náuseas, vómitos e insomnio.
A continuación se relacionan las reacciones adversas que se han notificado en más de un solo caso aislado ordenadas por sistema de órganos y frecuencia. Las frecuencias se definen como: muy frecuentes (>1/10), frecuentes (>1/100, <1/10), poco frecuentes (>1/1.000, <1/100), raras (>1/10.000, <1/1.000), muy raras (< 1/10.000) y frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).
|
Clase de sistema de órganos |
Muy frecuentes |
Frecuentes |
Poco frecuentes |
Raras |
Muy raras |
|
Infecciones e infestaciones |
Resfriado común | ||||
|
Trastornos del metabolismo y de la nutrición |
Anorexia | ||||
|
Trastornos psiquiátricos |
Alucinacione s** Agitación** Comportamie nto agresivo** Sueños anormales y pesadillas** | ||||
|
Trastornos del sistema nervioso |
Síncope* Mareos Insomnio |
Convulsiones * |
Síntomas extrapiramida les |
Síndrome neuroléptico maligno | |
|
Trastornos cardiacos |
Bradicardia |
Bloqueo sinoauricular Bloqueo auriculoventri cular | |||
|
Trastornos gastrointestin ales |
Diarrea Náuseas |
Vómitos Molestias abdominales |
Hemorragia gastrointestin al Úlceras |
|
gástrica y duodenal | |||||
|
Trastornos hepatobiliares |
Disfunción hepática que incluye hepatitis*** | ||||
|
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo |
Erupción Prurito | ||||
|
Trastornos musculoesque léticos y del tejido conjuntivo |
Calambres musculares |
Rabdomiólisi s**** | |||
|
Trastornos renales y urinarios |
Incontinencia urinaria | ||||
|
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administració n |
Dolor de cabeza |
Fatiga Dolor | |||
|
Exploracione s complementa rias |
Pequeño incremento en la concentración sérica de la creatininquin asa muscular | ||||
|
Lesiones traumáticas, intoxicacione s y complicacion es de procedimient os terapéuticos |
Accidentes |
* En la investigación en pacientes de síncope o de convulsiones, debería considerarse la posibilidad de aparición de bloqueo cardiaco o pausas sinusales prolongadas
**Los casos de alucinaciones, sueños anormales, pesadillas, agitación y conducta agresiva se han resuelto al reducir la dosis o interrumpir el tratamiento
*** En casos de disfunción hepática de origen desconocido, se debe considerar la suspensión del tratamiento.
**** Se ha notificado la aparición de rabdomiólisis con independencia del síndrome neuroléptico maligno y en estrecha relación temporal con el inicio del tratamiento con donepezilo o el aumento de la dosis.
Notificación de sospechas de reacciones adversas
MINISTER10DE )E
SAN IDAD, POLITICA LITIGA
SOCIAL E IGUALDAD IALDAD
Agencia esparto» de cSacse-
medicamentos y ¡y
proouctcs san-íanos taws
Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del Sistema Español de Farmacovigilancia de Medicamentos de Uso Humano, Website: www.notificaRAM.es
4.9 Sobredosis
La mediana estimada de la dosis letal de hidrocloruro de donepezilo, tras la administración de una dosis oral única a ratones y a ratas es de 45 y de 32 mg/kg, respectivamente, es decir, aproximadamente 225 y 160 veces la dosis máxima recomendada en humanos de 10mg/día. Se observaron en animales signos de estimulación colinérgica relacionada con las dosis, que incluyeron reducción de los movimientos espontáneos, posición en decúbito prono, marcha tambaleante, lagrimeo, convulsiones clónicas, insuficiencia respiratoria, salivación, miosis, fasciculación e hipotermia en la superficie corporal.
La sobredosificación con inhibidores de la colinesterasa puede dar lugar a crisis colinérgicas, caracterizadas por náuseas violentas, vómitos, salivación, sudores, bradicardia, hipotensión, insuficiencia respiratoria, colapso y convulsiones. Es posible que se observe un incremento de la debilidad muscular, que podría conducir a la muerte si los músculos respiratorios están involucrados.
Como en cualquier caso de sobredosificación, se deben utilizar medidas generales de apoyo. Los anticolinérgicos terciarios tales como la atropina pueden ser utilizados como antídotos en la sobredosificación con ARICEPT FLAS comprimidos bucodispersables. Se recomienda administrar una inyección intravenosa de sulfato de atropina de forma titulada: una dosis inicial de 1.0 a 2.0 mg i.v., con dosis posteriores basadas en la respuesta clínica. Se han comunicado respuestas atípicas en la tensión arterial y en la frecuencia cardiaca con otros colinomiméticos cuando se administran conjuntamente con anticolinérgicos cuaternarios como el glucopirrolato. Se desconoce si hidrocloruro de donepezilo y/o sus metabolitos pueden ser eliminados mediante diálisis (hemodiálisis, diálisis peritoneal, o hemofiltración).
5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS
5.1 Propiedades farmacodinámicas
Grupo farmacoterapéutico: fármacos antidemencia; código ATC: N06DA02
Hidrocloruro de donepezilo es un inhibidor específico y reversible de la acetilcolinesterasa, la colinesterasa predominante en el cerebro. Hidrocloruro de donepezilo es in vitro un inhibidor más de 1.000 veces más potente de esta enzima que de la butirilcolinesterasa, una enzima que se encuentra principalmente fuera del Sistema Nervioso Central.
En pacientes con enfermedad de Alzheimer que participaron en los ensayos clínicos, la administración de dosis únicas diarias de 5mg o 10mg de ARICEPT FLAS comprimidos bucodispersables produjo una inhibición de la actividad de la acetilcolinesterasa en el estado estacionario (medida en la membrana de eritrocitos) del 63.6% y del 77.3% respectivamente, cuando se les practicaron medidas post-administración. Se ha demostrado que la inhibición de la acetilcolinesterasa (AChE) en los eritrocitos por hidrocloruro de donepezilo está relacionada con los cambios en la ADAS-cog, una escala sensible que examina aspectos selectivos de la cognición. El potencial de hidrocloruro de donepezilo para alterar el curso de la neuropatía subyacente no ha sido estudiado. Por tanto, no se puede considerar que ARICEPT FLAS comprimidos bucodispersables tenga ningún efecto sobre el progreso de la enfermedad.
La eficacia del tratamiento con ARICEPT FLAS comprimidos bucodispersables ha sido investigada en cuatro ensayos controlados con placebo, 2 ensayos de 6 meses de duración y 2 ensayos de un año de duración.
En los ensayos clínicos de 6 meses de duración, se realizó un análisis al finalizar el tratamiento con hidrocloruro de donepezilo utilizando una combinación de tres criterios de eficacia: la subescala cognitiva de la escala de evaluación de la enfermedad de Alzheimer (ADAS-cog) (una medida de la función cognitiva), la impresión clínica global de cambio evaluada por un médico con la opinión del cuidador (CIBIC-plus) (una medida de la función global) y la subescala de actividades de la vida diaria de la escala de puntuación clínica de la demencia (CDR-ADL) (una medida de la capacidad en las relaciones sociales, en el hogar, en los hobbies y en el aseo personal).
Se consideró que respondieron al tratamiento los pacientes que cumplieron los criterios expuestos a continuación:
Respuesta = Mejoría en la ADAS-cog de al menos 4 puntos No deterioro en la CIBIC-plus No deterioro en la CDR-ADL
% Respuesta
|
Grupo tratado con: |
Población por Intención de tratamiento n=365 |
Población evaluable n=352 |
|
Placebo |
10% |
10% |
|
ARICEPT FLAS comprimidos bucodispersables 5 mg |
18% ** |
18% ** |
|
ARICEPT FLAS comprimidos bucodispersables 10 mg |
21% ** |
22% *** |
**p<0,05
*** p<0,01
ARICEPT FLAS comprimidos bucodispersables produjo un incremento dosis dependiente estadísticamente significativo en el porcentaje de pacientes que se les consideró que respondieron al tratamiento.
5.2 Propiedades farmacocinéticas
Absorción
Los niveles plasmáticos máximos se alcanzan aproximadamente a las 3 - 4 horas tras la administración oral. Las concentraciones plasmáticas y el área bajo la curva se incrementan proporcionalmente con la dosis. La semivida de eliminación es aproximadamente de 70 horas, por lo tanto, la administración de dosis únicas diarias múltiples da lugar a una aproximación gradual al estado estacionario. La aproximación al estado estable se alcanza en el intervalo de las 3 semanas posteriores al inicio del tratamiento. Una vez se alcanza el estado estacionario, las concentraciones plasmáticas de hidrocloruro de donepezilo y la actividad farmacodinámica relacionada muestran poca variabilidad a lo largo del curso del día.
Los alimentos no afectaron a la absorción de hidrocloruro de donepezilo.
3E
Distribución
Aproximadamente el 95% del hidrocloruro de donepezilo está unido a las proteínas plasmáticas humanas. No se conoce la unión a las proteínas plasmáticas del metabolito activo 6-O-desmetildonepezilo. La distribución de hidrocloruro de donepezilo en diferentes tejidos corporales no ha sido estudiada definitivamente. Sin embargo, en un estudio de equilibrio de masas llevado a cabo en varones voluntarios sanos, a las 240 horas tras la administración de una dosis única de 5mg de hidrocloruro de donepezilo14C-radiomarcado, aproximadamente el 28% de la dosis permanecía sin recuperar. Esto indica que hidrocloruro de donepezilo y/o sus metabolitos pueden persistir en el organismo durante más de 10 días.
Metabolismo/Excreción
Hidrocloruro de donepezilo se excreta en la orina inalterado y se metaboliza por el sistema citocromo P450 dando lugar a múltiples metabolitos, no todos ellos identificados. Tras la administración de una dosis única de 5mg de hidrocloruro de donepezilo14C-radiomarcado, la radioactividad en plasma, expresada como porcentaje de la dosis administrada, estuvo presente principalmente como hidrocloruro de donepezilo inalterado (30%), como 6-O-desmetil donepezilo (11% - único metabolito que muestra una actividad similar a la de hidrocloruro de donepezilo), como donepezilo-cis-N-óxido (9%), como 5-O-desmetil donepezilo (7%) y como el conjugado glucurónido del 5-O-desmetil donepezilo (3%). Aproximadamente el 57% de la radioactividad total administrada fue recuperada en la orina (17% como donepezilo inalterado) y un 14.5% fue recuperada en las heces, indicando que la biotransformación y la excreción urinaria son las vías principales de eliminación. No hay evidencia que sugiera una recirculación enterohepática de hidrocloruro de donepezilo y/o de cualquiera de sus otros metabolitos.
Las concentraciones plasmáticas de hidrocloruro de donepezilo descienden con una semivida de eliminación de aproximadamente 70 horas.
El sexo, la raza y el hábito de fumar no tienen una influencia clínicamente significativa sobre las concentraciones plasmáticas de hidrocloruro de donepezilo. La farmacocinética de hidrocloruro de donepezilo no ha sido estudiada formalmente en voluntarios ancianos sanos o en pacientes con Alzheimer. Sin embargo los niveles plasmáticos medios de los pacientes concuerdan estrechamente con los de los voluntarios sanos jóvenes.
Los pacientes con insuficiencia hepática leve a moderada tuvieron concentraciones de hidrocloruro de donepezilo en el estado estacionario incrementadas; área bajo la curva (AUC) media entorno a 48% y concentración máxima (Cmax) media entorno a 39% (ver sección 4.2).
5.3 Datos preclínicos sobre seguridad
Numerosos ensayos en animales de experimentación han demostrado que este compuesto causa otros efectos aparte de los efectos farmacológicos previstos, consistentes con su acción colinomimética (ver sección 4.9). Hidrocloruro de donepezilo no es mutagénico en ensayos de mutación de células de mamíferos o bacterianas. Se observaron algunos efectos clastogénicos in vitro a concentraciones claramente tóxicas para las células y a más de 3000 veces las concentraciones plasmáticas en el estado estacionario. No se observaron efectos clastogénicos u otros efectos genotóxicos en el modelo de micronúcleo de ratón in vivo. En estudios de carcinogénesis a largo plazo realizados tanto en ratas como en ratones no hay evidencia alguna de potencial oncogénico.
Hidrocloruro de donepezilo no tuvo efectos sobre la fertilidad de las ratas, y no fue teratogénico ni en ratas ni en conejos, sin embargo produjo un ligero incremento de los nacidos muertos y un leve descenso de la
supervivencia de las crías el día 4 post parto cuando se administró a ratas preñadas a dosis 50 veces superiores a la dosis en humanos (ver sección 4.6).
6 . DATOS FARMACÉUTICOS
6.1 Lista de excipientes
Manitol
Sílice coloidal anhidra Carragenina k Alcohol polivinílico
El comprimido de 10 mg contiene además óxido de hierro amarillo (E172) como colorante.
6.2 Incompatibilidades
No procede.
6.3 Periodo de validez
3 años.
6.4 Precauciones especiales de conservación
No requiere condiciones especiales de conservación.
6.5 Naturaleza y contenido del envase
Los comprimidos de 5 mg se presentan en blisteres unidosis de PVC/PVdC/PE/PVdC/PVC/lámina de aluminio, conteniendo 28 y 120 (envase clínico) comprimidos.
Los comprimidos de 10 mg se presentan en blisteres unidosis de PVC/PVdC/PE/PVdC/PVC/lámina de aluminio, conteniendo 28 y 120 (envase clínico) comprimidos.
6.6 Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones
Ninguna especial.
La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él, se realizará de acuerdo a la normativa local.
7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
Pfizer, S.L.
Av. Europa 20B
Parque Empresarial La Moraleja 28108 Alcobendas (Madrid).
Teléfono: 91 490 99 00 Fax: 91 490 97 00
]£
8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
MINISTER10DE )E SANIDAD, POLITICA LITIGA SOCIAL E IGUALDAD IALDAD Agencia esparto» de cSacse-medicamentos y ¡y Sfoouctos san-tanos taws
ARICEPT FLAS 5 mg comprimidos bucodispersables: 68.213 ARICEPT FLAS 10 mg comprimidos bucodispersables: 68.214
9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/ RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN
Fecha de la primera autorización: 29 de noviembre de 2006 Fecha de la última revalidación: 30 de octubre de 2009
10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO
Septiembre 2015