Uso concomitante que requiere precaución:

Litio: riesgo de aumento de la neurotoxicidad inducida por el litio.

Derivados de nitrato: aumento de los efectos hipotensores y desvanecimientos (efectos vasodilatadores aditivos): En todos los pacientes tratados con antagonistas del calcio, la prescripción de los derivados de nitrato sólo debe ser efectuada en dosis gradualmente crecientes.

Teofilina: aumento de los niveles de teofilina circulante.

Alfa-antagonistas: aumento de los efectos antihipertensivos:

El tratamiento concomitante con los alfa-antagonistas puede producir o agravar la hipotensión. La combinación de diltiazem con un alfa-antagonista debe ser considerada solamente con el control estricto de la presión arterial.

Amiodarona, digoxina: aumento del riesgo de bradicardia:

Se debe tener precaución cuando éstos se combinan con diltiazem, particularmente en sujetos de edad avanzada y cuando se utilizan dosis altas.

Beta-bloqueantes: Posibilidad de alteraciones del ritmo (bradicardia pronunciada, paro sinusal), trastornos de la conducción sino-auricular y aurículo-ventricular e insuficiencia cardiaca (efecto sinérgico). Dicha combinación sólo debe ser utilizada bajo una estrecha vigilancia clínica y del ECG, especialmente al principio del tratamiento.

Otros agentes antiarrítmicos:

Dado que el diltiazem tiene propiedades antiarrítmicas, no se recomienda su prescripción concomitante con otros agentes antiarrítmicos (riesgo aditivo de aumento de efectos adversos cardíacos). Esta combinación sólo se debe utilizar bajo una estrecha vigilancia clínica y del ECG.

Carbamazepina: aumento en los niveles circulantes de carbamazepina:

Se recomienda analizar las concentraciones plasmáticas de carbamazepina y ajustar la dosis si fuera necesario.

Rifampicina: riesgo de disminución de los niveles plasmáticos de diltiazem después de iniciar el tratamiento con rifampicina:

El paciente debe ser monitorizado cuidadosamente cuando se inicie o se suspenda el tratamiento con rifampicina.

Agentes Anti-H2 (cimetidina, ranitidina): aumento de las concentraciones plasmáticas de diltiazem. Los pacientes que estén recibiendo en ese momento terapia con diltiazem deben ser monitorizados cuidadosamente cuando se inicie o se suspenda el tratamiento con agentes anti-H2. Puede ser necesario un ajuste de la dosis diaria de diltiazem.

Ciclosporina: aumento de los niveles circulantes de ciclosporina:

Se recomienda que se reduzca la dosis de ciclosporina, se controle la función renal, se monitorizen los niveles de ciclosporina circulante y que la dosis se ajuste durante el tratamiento combinado y tras su interrupción.

Información general que debe tenerse en cuenta:

Debido a la posibilidad de efectos aditivos, es necesario tener precaución y valorar cuidadosamente a los pacientes que reciben diltiazem de forma concomitante con otros agentes que se sabe que afectan la contractilidad y/o la conducción cardiaca, deberá realizarse bajo control médico y ajustando las dosis de forma progresiva (ver sección 4.4). Debe tenerse precaución cuando se administre diltiazem a enfermos polimedicados.

Diltiazem se metaboliza por la isoenzima CYP3A4. Se ha documentado un moderado aumento (menos de 2 veces) de la concentración de diltiazem en plasma en los casos de co-administración con un fuerte inhibidor de la CYP3A4. Diltiazem es también un inhibidor de la isoforma CYP3A4. La administración conjunta con otros sustratos de CYP3A4 puede dar como resultado un aumento en la concentración plasmática de cualquiera de los fármacos coadministrado. La administración conjunta de diltiazem con un inductor de CYP3A4 puede producir una disminución de las concentraciones plasmáticas de diltiazem.

Benzodiazepinas (midazolam, triazolam): diltiazem aumenta significativamente las concentraciones plasmáticas de midazolam y triazolam y prolonga su vida media. Debe tenerse especial cuidado cuando se prescriban benzodiacepinas de acción corta metabolizadas por la vía de la CYP3A4 en pacientes tratados con diltiazem.

Corticoides (metilprednisolona): inhibición del metabolismo de la metilprednisolona (CYP3A4) e inhibición de la glicoproteína-P: El paciente debe ser monitorizado cuando se inicia el tratamiento con metilprednisolona. Puede ser necesario un ajuste de la dosis de metilprednisolona.

Estatinas: diltiazem es un inhibidor de CYP3A4 y se ha demostrado que aumenta significativamente el AUC de algunas estatinas. El riesgo de miopatía y rabdomiolisis debido a las estatinas metabolizadas por CYP3A4 pueden incrementarse con el uso concomitante de diltiazem. Cuando sea posible, debe utilizarse una estatina no metabolizada por CYP3A4 junto con diltiazem, de lo contrario se requiere una estrecha vigilancia de signos y síntomas de una toxicidad potencial de estatinas.

4.6 Fertilidad, embarazo y lactancia

4.6.1    Embarazo

Hay datos muy limitados sobre el uso de diltiazem en pacientes embarazadas. Se ha demostrado que el diltiazem posee toxicidad sobre la reproducción de algunas especies animales (ratas, ratones, conejos) (ver sección 5.3). Por lo tanto, diltiazem no se recomienda durante el embarazo, así como en las mujeres en edad fértil que no utilizan métodos anticonceptivos eficaces.

Si una mujer se queda embarazada mientras toma este medicamento, debe interrumpir el tratamiento.

4.6.2    Lactancia

Diltiazem se excreta en la leche materna en bajas concentraciones. Debe evitarse la lactancia materna mientras se toma este medicamento. Si el uso de diltiazem se considera imprescindible, debe utilizarse un método alternativo para la alimentación infantil..

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

Sobre la base de las reacciones adversas, referidas, es decir, mareos (frecuente), malestar general (frecuente), la capacidad de conducir y utilizar máquinas puede estar alterada. Por lo tanto es conveniente

que no se realicen tareas que requieran especial atención (conducción de vehículos, manejar maquinaria peligrosa, etc.), hasta que la respuesta al medicamento sea satisfactoria. Sin embargo, no se han realizado estudios.

4.8 Reacciones adversas

Se utiliza la clasificación CIOMS de frecuencias siguiente, cuando es aplicable: muy frecuentes (>1/10); frecuentes (>1/100 a <1/10), poco frecuentes (>1/1000 a <1/100); raras (>1/10000 a <1/1000); muy raras (<1/10000), frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Dentro de cada grupo de frecuencia, las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad.

	Muy frecuente	Frecuente	Poco frecuente	Rara	No conocida
Trastornos d la sangre y del sistema linfático			linfadenopatía, eosinofilia		trombocitopenia, leucopenia
Trastornos psiquiátricos			nerviosismo insomnio, amnesia, depresión, trastornos del sueño, alucinaciones, cambios de la personalidad		cambios de humor
Trastornos del sistema nervioso		cefalea mareo	trastornos de la marcha, modorra, parestesia, somnolencia, síncope, temblor		síndrome extrapiramidal
Trastornos cardiacos		bloqueo aurículo-ventricular (puede ser de primer, segundo o tercer grado; puede ocurrir bloqueo de rama del haz), palpitaciones, bradicardia	angina, arritmia, taquicardia, extrasístole ventricular, hipotonía del músculo cardiaco, bloqueo sinoauricular, insuficiencia cardiaca congestiva
Trastornos vasculares		rubor	hipotensión ortostática, hipotensión		vasculitis (incluyendo vasculitis leucocitoclástica)
Trastornos gastrointestinales		estreñimiento, dispepsia, dolor gástrico, náuseas	vómitos, diarrea, anorexia, ardor de estómago, disgeusia, ganacia de peso, sequedad de boca		hiperplasia gingival
Trastornos hepatobiliares			aumento de enzimas hepáticas (aumento de AST, ALT, LDH, ALP, GGT)		hepatitis
Trastornos de la piel y del tejido		eritema, rash	petequias, prurito, exantema,		edema angioneurótico,

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SAN IDAD, POLITICA    LITIGA

SOCIAL E IGUALDAD    IALDAD

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subcutáneo			urticaria, fotosensibilidad (incluyendo queratosis liquenoide en áreas de la piel expuestas a la luz solar), eritema multiforme (incluyendo síndrome de Steven-Johnson y necrólisis epidérmica tóxica),		sudoración, dermatitis exfoliativa, exantema pustuloso generalizado agudo, ocasionalmente eritema descamativo con o sin fiebre, alopecia
Trastornos del sistema reproductor y de la mama			cambios en la función sexual		ginecomastia
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración	edema periférico	malestar general, edema, astenia	sed
Trastornos del oído y del laberinto			tinnitus
Trastornos del metabolismo y de la nutrición			hiperglucemia (en pacientes que también sufren de diabetes mellitus)
Trastornos oculares			ambliopía, irritación ocular
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo			dolor óseo y muscular
Trastornos renales y urinarios			nicturia, poliuria
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos			disnea, epistaxis, congestión nasal
Exploraciones complementarias			aumento de CPK

En los estudios realizados hasta la actualidad se han observado de forma rara reacciones adversas graves, aunque se acepta que han sido excluidos aquellos pacientes con alteración de la función ventricular y alteraciones de la conducción.

Notificación de sospechas de reacciones adversas:

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del Sistema Español de Farmacovigilancia de Medicamentos de Uso Humano: https://www.notificaRAM.es.

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4.9 Sobredosis

Los efectos clínicos de la sobredosis aguda pueden implicar hipotensión pronunciada que puede dar lugar a un colapso, bradicardia sinusal con o sin disociación isorrítmica y trastornos de la conducción auriculoventricular.

El tratamiento, en un entorno hospitalario, incluirá lavado gástrico y/o diuresis osmótica.

Los trastornos de la conducción pueden ser tratados mediante la estimulación cardíaca temporal.

Tratamientos correctores propuestos: atropina, vasopresores, agentes inotrópicos, glucagón e infusión de gluconato de calcio.

Existen pocos datos acerca de la sobredosis con diltiazem. Dosis de 300 mg de diltiazem por vía oral han sido bien toleradas por voluntarios sanos. Para aquellos pacientes en los que se sospecha una sobredosis, se recomienda que debieran estar en observación en una unidad de cuidados coronarios con el equipo adecuado para el tratamiento de cualquier hipotensión y alteraciones circulatorias que puedan ocurrir. La mayoría de los pacientes con una sobredosis de diltiazem padecen una hipotensión durante las 8 horas posteriores a la ingesta, con bradicardia y bloqueo AV de primer hasta tercer grado pudiendo producirse un paro cardiaco. Una complicación reconocida también es la hiperglucemia. La vida media de eliminación de diltiazem después de una sobredosis se estima aproximadamente alrededor de 5,5 -10,2 horas.

En caso de sobredosis o excesiva respuesta, se deben emplear medidas de soporte apropiadas junto a lavado gástrico y administrar carbón activo para reducir la absorción de diltiazem.

Las siguientes medidas deben ser tenidas en cuenta:

Bradicardia: administrar atropina (0,6 a 1,0 mg). Si no hay respuesta al bloqueo vagal se administrará isoproterenol con precaución.

Bloqueo A-V avanzado: tratamiento igual al de la bradicardia. Si el bloqueo se convierte en fijo se implantará un marcapasos.

Insuficiencia cardiaca: administrar agentes inotrópicos (isoproterenol, dopamina o dobutamina) y diuréticos. Hipotensión: vasopresores (p.e. dopamina o levarterenol bitartrato).

El tratamiento concreto y las dosis dependerán de la severidad de la situación clínica y juicio del médico.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Antagonistas del calcio: derivados de benzotiazepina, código ATC: C08DB01.

Diltiazem tiene acciones farmacológicas similares a otros calcio-antagonistas. La acción fisiológica principal de diltiazem es la inhibición del flujo de calcio extracelular a través de los canales lentos de calcio de las membranas de las células miocárdicas y las células del músculo liso de los vasos sanguíneos, reduciendo la concentración de calcio intracelular, sin modificar su concentración sérica. Al inhibir este flujo, diltiazem inhibe los procesos de contractilidad del corazón y del sistema vascular, dilatando las arterias coronarias principales y las arterias sistémicas. Diltiazem posee también cierto efecto inhibidor sobre el sistema de conducción cardiaco. Como consecuencia, puede aparecer frecuentemente bradicardia, prolongación del

intervalo PR y bloqueo AV de primer grado, y raramente puede ocasionar un bloqueo de segundo o tercer grado. No se han observado cambios en los tiempos de conducción intra-auricular e intra-ventricular.

El efecto antianginoso de diltiazem es debido fundamentalmente a la mejora en el aporte de oxígeno al miocardio (por su efecto vasodilatador de las arterias coronarias) y en menor medida a la disminución de la demanda miocárdica de oxígeno (por la disminución de la frecuencia y contractilidad cardiaca, y por consiguiente del gasto cardiaco). El efecto antihipertensivo de diltiazem se produce principalmente por relajación del músculo liso vascular y la disminución consecuente de las resistencias vasculares periféricas, sin producir generalmente taquicardia refleja. La magnitud de su efecto antihipertensivo es directamente proporcional al grado de hipertensión..

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Propiedades farmacocinéticas

5.2.1    Absorción

Aproximadamente un 90% de la dosis oral de diltiazem (como hidrocloruro) se absorbe en el tracto gastrointestinal.

Debido a un importante metabolismo de primer paso en el hígado, la biodisponibilidad absoluta es de un 40% de la dosis oral.

La cinética de diltiazem es lineal hasta 60 mg administrados en dosis únicas. La linealidad dosis-concentración se pierde a partir de dosis por encima de 60 mg. Una dosis de 120 mg produce unas concentraciones plasmáticas 3 veces superiores a la dosis de 60 mg.

Al administrar de 180 mg a 300 mg de estas formulaciones se alcanzan niveles plasmáticos de 80 a 220 ng/ml respectivamente a las 5,5 horas. Una vez alcanzado el estado de equilibrio, con la administración diaria repetida de 300 mg, se mantienen niveles plasmáticos por encima de los 100 ng/ml durante 24 horas.

5.2.2    Distribución

El 70-80% de diltiazem se encuentra unido a proteínas plasmáticas y esta unión no se ve alterada por las concentraciones terapéuticas de digoxina, hidroclorotiazida, fenilbutazona, ácido salicílico, propranolol o warfarina. Diltiazem (como hidrocloruro) es lipofílico y tiene un elevado volumen de distribución. El resultado habitual de los estudios se sitúa en el rango de 3-8 litros/kg.

5.2.3    Metabolismo o Biotransformación

Diltiazem (como hidrocloruro) se metaboliza extensamente en el hígado. El metabolito predominante es el N-monodesmetil diltiazem seguido cuantitativamente por el metabolito desacetil diltiazem (10-25%). La actividad farmacológica de los metabolitos N-monodesmetil diltiazem y desacetil diltiazem es del 20% y 25-50%, de la de diltiazem, respectivamente. Es esperable que la biotransformación de diltiazem esté disminuida en caso de alteración grave de la función hepática. Estos metabolitos se convierten en conjugados, generalmente en glucorónidos o sulfatos.

5.2.4    Eliminación

Diltiazem se excreta en forma de sus metabolitos (cerca del 25%) y en forma no metabolizada (cerca del 2-4%) por la orina mientras que el 60% se excreta por las heces. La vida media de eliminación es de 3,5 a 4,5 horas para la forma convencional y de 5 a 7 horas para las formas de liberación modificada (retard). Diltiazem

se excreta en la leche materna, y la concentración es aproximadamente igual a la del suero. A pesar de que el período de la semivida de eliminación no cambia con la administración de dosis orales repetidas, diltiazem y también su metabolito desacetil diltiazem muestran una ligera acumulación en el plasma.

Pacientes ancianos y pacientes con insuficiencia hepática y renal

La disminución del metabolismo de primer paso en pacientes ancianos provoca un aumento de las concentraciones plasmáticas de los antagonistas del calcio. La semivida de eliminación puede estar aumentada en pacientes ancianos, pero no se modifica en pacientes con insuficiencia renal. Las concentraciones plasmáticas de diltiazem también tienen una tendencia a ser más elevadas en caso de cirrosis hepática debido a la alteración del metabolismo oxidativo.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Los datos de estudios preclínicos no muestran riesgos especiales para los seres humanos según los estudios convencionales de toxicidad a dosis única y dosis repetidas, genotoxicidad o potencial carcinogénico.

Estudios de toxicidad reproductiva: durante los estudios de toxicidad reproductiva, el diltiazem produjo anomalías esqueléticas, que consistieron principalmente en defectos en las extremidades y en la cola, así como un reducido número de deformaciones vertebrales y costales. Diltiazem también produjo una reducción del peso de las crías y de las tasas de supervivencia en ratones, ratas y conejos a dosis de 5 a 10 veces superiores a la dosis recomendada en humanos. No se observó deterioro de la fertilidad en ratas con dosis de hasta 100 mg/kg/día.

6 . DATOS FARMACÉUTICOS

6.1    Lista de excipientes

Sacarosa Almidón de maíz Povidona Etilcelulosa Talco

Polioxietilcelulosa Laurilsulfato de sodio Alcohol cetílico Sebacato de dibutilo Gelatina

Dióxido de titanio (E-171)

Indigotina (E-132)

Eritrosina (E-127)

6.2    Incompatibilidades

No procede

6.3    Periodo de validez

3 años

6.4    Precauciones especiales de conservación

Conservar por debajo de 30 °C.

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6.5 Naturaleza y contenido del envase

Angiodrox 120 mg cápsulas duras de liberación prolongada se presenta en blisters (aluminio/PVC), acondicionados en envases de cartón conteniendo 30 ó 60 cápsulas.

6.6 Precauciones especiales de eliminación .

Ninguna especial.

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él, se realizará de acuerdo con la normativa local.

7.    TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

BGP Products Operations, S.L.

Avda.de Burgos 91 28050 Madrid

8.    NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

60.217

9.    FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/ RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Marzo 1994 / Marzo 2009

10.    FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

Mayo 2014

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SAN IDAD, POLITICA    LITIGA

SOCIAL E IGUALDAD    IALDAD

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