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1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Alprazolam Sandoz 0,25 mg comprimidos EFG Alprazolam Sandoz 0,50 mg comprimidos EFG Alprazolam Sandoz 1 mg comprimidos EFG Alprazolam Sandoz 2 mg comprimidos EFG

2.    COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada comprimido de Alprazolam Sandoz 0,25 mg contiene 0,25 mg de alprazolam.

Cada comprimido de Alprazolam Sandoz 0,50 mg contiene 0,50 mg de alprazolam.

Cada comprimido de Alprazolam Sandoz 1 mg contiene 1 mg de alprazolam.

Cada comprimido de Alprazolam Sandoz 2 mg contiene 2 mg de alprazolam.

Excipientes con efecto conocido:

Alprazolam Sandoz 0,25 mg: cada comprimido contiene 83 mg de lactosa monohidrato.

Alprazolam Sandoz 0,50 mg: cada comprimido contiene 82,72 mg de lactosa monohidrato y 0,02 mg de amarillo anaranjado S (E110).

Alprazolam Sandoz 1 mg: cada comprimido contiene 82,24 mg de lactosa monohidrato y 0,002 mg de amaranto (E123).

Alprazolam Sandoz 2 mg: cada comprimido contiene 154,5 mg de lactosa monohidrato.

Para consultar la lista completa de excipientes ver sección 6.1.

3.    FORMA FARMACÉUTICA Comprimido.

Alprazolam Sandoz 0,25 mg: comprimidos redondos, planos, ranurados y de color blanco.

Alprazolam Sandoz 0,50 mg: comprimidos redondos, planos, ranurados y de color salmón.

Alprazolam Sandoz 1 mg: comprimidos redondos, planos, ranurados y de color azul claro.

Alprazolam Sandoz 2 mg: comprimidos redondos, planos, ranurados en forma de cruz y de color blanco.

La ranura sirve únicamente para fraccionar y facilitar la deglución, pero no para dividir en dosis iguales.

4.    DATOS CLÍNICOS

4.1    Indicaciones terapéuticas

Alprazolam está indicado en el tratamiento de trastornos por ansiedad generalizada y en el tratamiento de trastornos por angustia con o sin agorafobia.

Las benzodiazepinas sólo están indicadas para el tratamiento de un trastorno grave, que limita la actividad del paciente o le somete a una situación de estrés importante.

4.2    Posología y forma de administración

La dosis óptima de alprazolam debe determinarse individualmente en base a la gravedad de los síntomas y a la respuesta del paciente. En aquellos pacientes que necesiten dosis más altas, la dosis se aumentará paulatinamente para evitar la aparición de reacciones adversas. En general, los pacientes que no hayan recibido previamente ningún tratamiento psicotrópico, necesitarán dosis más bajas que aquellos que hayan sido tratados con tranquilizantes menores, hipnóticos o antidepresivos, o aquellos con antecedentes de alcoholismo crónico o abuso de drogas. Se recomienda seguir el principio general

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de administrar la dosis mínima eficaz, en pacientes de edad avanzada o pacientes debilitados para prevenir el desarrollo de ataxia o sedación excesiva. Se debe evaluar periódicamente el estado del paciente y hacer los ajustes de dosis necesarios analizando la necesidad de continuar el tratamiento, especialmente si el paciente no presenta sintomatología.

No debe excederse la dosis máxima.

Duración del tratamiento

La duración global del tratamiento, debe ser la más corta posible pero para la mayoría de los pacientes no debe exceder las 8-12 semanas, incluyendo el periodo de supresión del tratamiento (ver a continuación “Supresión del tratamiento”). En aquellos casos en que sea necesario prolongar el tratamiento, se hará durante períodos limitados, realizándose re-evaluaciones precisas y repetidas del estado del paciente.

Se debe informar al paciente al comienzo del tratamiento que éste es de duración limitada (ver sección 4.4).

Supresión del tratamiento

La dosis se disminuirá lentamente de acuerdo con la buena práctica clínica. Se recomienda que la reducción de la dosis diaria de alprazolam no exceda de 0,5 mg cada tres días. Algunos pacientes pueden requerir una reducción todavía más lenta.

Es aconsejable explicar al paciente de forma precisa cómo disminuir progresivamente la dosis.

Además es importante que el paciente esté alerta ante la posibilidad de un efecto rebote mientras se suprime el tratamiento (ver sección 4.4).

Posología

Indicación	Dosis inicial*	Rango de dosis
Ansiedad y ansiedad asociada a síntomas de depresión	0,25 a 0,5 mg tres veces al día	0,5 a 4 mg al día, en dosis divididas
Trastornos por angustia	0,5 a 1 mg al acostarse.	La dosis debe ajustarse en función de la respuesta del paciente. Los ajustes deben realizarse con incrementos no superiores a 1 mg cada tres o cuatro días. Pueden añadirse dosis adicionales para alcanzar el esquema posológico de 3 ó 4 veces al día. La dosis media, encontrada en estudios clínicos multicéntricos, fue de 5,7 ±2,3 mg al día con algunos pacientes requiriendo 10 mg al día.
Pacientes de edad avanzada o con enfermedades debilitantes	0,25 mg dos o tres veces al día	0,5 a 0,75 mg al día en dosis divididas; puede aumentarse de manera gradual si es necesario y tolerado

* Si aparecen reacciones adversas, la dosis debe disminuirse.

Población pediátrica:

No se ha establecido la seguridad y eficacia de alprazolam en población pediátrica (menores de 18

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años); por lo que su uso no está recomendado.

Uso en pacientes de edad avanzada (mayores de 65 años):

En pacientes de edad avanzada el tratamiento debe iniciarse con una dosis más baja (ver sección “Posología”).

Pacientes con insuficiencia respiratoria:

Se recomienda administrar dosis menores a pacientes con insuficiencia respiratoria crónica por el riesgo asociado a depresión respiratoria.

Pacientes con insuficiencia renal o hepática:

Se debe tener especial cuidado al establecer la dosis inicial en pacientes con insuficiencia renal o hepática. En pacientes con insuficiencia hepática grave el tratamiento con alprazolam, al igual que con el resto de benzodiazepinas, está contraindicado (ver sección 4.3) debido al riesgo asociado de encefalopatías.

4.3    Contraindicaciones

-    Hipersensibilidad a alprazolam, a las benzodiazepinas o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1

-    Miastenia gravis.

-    Insuficiencia respiratoria grave.

-    Síndrome de apnea del sueño.

-    Insuficiencia hepática grave.

4.4    Advertencias y precauciones especiales de empleo

Tolerancia

Después de un uso continuado durante algunas semanas, se puede detectar un cierto grado de pérdida de eficacia con respecto a los efectos hipnóticos.

Dependencia

El tratamiento con benzodiazepinas puede provocar el desarrollo de dependencia física y psíquica. El riesgo de dependencia se incrementa con la dosis y duración de tratamiento y es también mayor en pacientes con antecedentes de abuso de drogas o alcoholismo. La dependencia al medicamento puede ocurrir a dosis terapéuticas y/o en pacientes sin factores de riesgo individuales. Existe un mayor riesgo de dependencia al medicamento con el uso combinado de varias benzodiacepinas independientemente de su indicación. Se han notificado casos de abuso.

Síntomas de retirada:

Una vez que se ha desarrollado la dependencia física, una reducción rápida de la dosis o la finalización brusca del tratamiento con benzodiazepinas, incluyendo alprazolam, puede acompañarse de síntomas de retirada, tales como cefaleas, dolores musculares, ansiedad acusada, tensión, intranquilidad, confusión, irritabilidad, leve disforia e insomnio. En los casos graves, se han descrito los siguientes síntomas: despersonalización, hiperacusia, hormigueo y calambres musculares y abdominales, vómitos, sudoración, temblor, intolerancia a la luz y al contacto físico, alucinaciones o convulsiones.

Insomnio y ansiedad de rebote: se ha descrito un síndrome de carácter transitorio tras la retirada del tratamiento, caracterizado por la reaparición de los síntomas- aunque más acentuados- que dieron lugar a la instauración del mismo. Se puede acompañar por otras reacciones tales como cambios en el humor, ansiedad o trastornos del sueño e intranquilidad. Ya que la probabilidad de aparición de un fenómeno de retirada/rebote es mayor después de finalizar el tratamiento bruscamente, se recomienda disminuir la dosis de forma gradual hasta su supresión definitiva. Para instrucciones sobre la supresión del tratamiento ver sección 4.2.

Se recomienda informar al paciente ante la posibilidad de aparición de un fenómeno de rebote al suprimir el tratamiento, lo que disminuirá su ansiedad ante los síntomas que pueden aparecer.

Al utilizar las benzodiazepinas de acción corta en ciertas indicaciones puede suceder que el cuadro de

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retirada se manifieste con niveles plasmáticos terapéuticos, especialmente si la dosis utilizada era alta.

Cuando se utilizan benzodiazepinas de acción larga, es importante advertir al paciente de la inconveniencia de cambiar a otra benzodiazepina de acción corta, por la posibilidad de aparición de síntomas de retirada.

Amnesia

Las benzodiazepinas pueden inducir una amnesia anterógrada. Este hecho ocurre más frecuentemente transcurridas varias horas tras la administración del medicamento.

Reacciones psiquiátricas y paradójicas

Las benzodiazepinas pueden producir reacciones tales como, intranquilidad, agitación, irritabilidad, agresividad, delirios, ataques de ira, pesadillas, alucinaciones, psicosis, comportamiento inadecuado y otros efectos adversos sobre la conducta. En caso de que esto ocurriera, se debe suspender el tratamiento.

Estas reacciones son más frecuentes en niños y en pacientes de edad avanzada.

Las benzodiazepinas no deben usarse solas para el tratamiento de la ansiedad asociada a depresión (riesgo de suicidio).

Los trastornos de angustia se han asociado con trastornos depresivos mayores primarios y secundarios y con un aumento de las notificaciones de suicidio en los pacientes no tratados. Por tanto, cuando se administren dosis altas de alprazolam a pacientes con trastornos de angustia se deben tomar las mismas precauciones que cuando se trata a pacientes con depresión o bajo sospecha de idea/ planes de suicidio con medicamentos psicótropos.

No se ha establecido la administración de alprazolam en ciertos tipos de depresión (ver sección 4.1).

Se ha de tener especial precaución cuando se prescriba alprazolam para el tratamiento de depresiones graves, así como, en pacientes con tendencia al suicidio.

En pacientes con depresión se han notificado episodios de hipomanía y manía en asociación con el uso de alprazolam.

Las benzodiazepinas no deben administrarse a niños (ver sección 4.2) a no ser que sea estrictamente necesario; la duración del tratamiento debe ser la mínima posible. Las benzodiazepinas no están recomendadas para el tratamiento de primera línea de la enfermedad psicótica Las benzodiazepinas deben utilizarse con precaución extrema en aquellos pacientes con antecedentes de consumo de drogas o alcohol (ver sección 4.5).

Advertencias sobre excipientes

Lactosa

Los comprimidos de alprazolam contienen lactosa. Los pacientes con intolerancia hereditaria a galactosa, insuficiencia de lactasa de Lapp (insuficiencia observada en ciertas poblaciones de Laponia) o malabsorción de glucosa o galactosa no deben tomar este medicamento.

Alprazolam Sandoz 0,5 mg

Este medicamento puede producir reacciones alérgicas porque contiene amarillo anaranjado S (E110).

Puede provocar asma, especialmente en pacientes alérgicos al ácido acetilsalicílico.

Alprazolam Sandoz 1 mg

Este medicamento puede producir reacciones alérgicas porque contiene amaranto (E123). Puede provocar asma, especialmente en pacientes alérgicos al ácido acetilsalicílico.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

El efecto sedante puede potenciarse cuando se administra alprazolam en combinación con alcohol.

No se recomienda el uso concomitante de alprazolam con alcohol.

Se puede producir una potenciación del efecto depresor sobre el SNC al administrar alprazolam concomitantemente con medicamentos antipsicóticos (neurolépticos), hipnóticos, ansiolíticos/sedantes, antidepresivos, analgésicos narcóticos, antiepilépticos, anestésicos y

antihistamínicos sedantes.

En el caso de los analgésicos narcóticos también se puede producir un aumento de la sensación de euforia, lo que puede incrementar la dependencia psíquica.

Se pueden producir interacciones farmacocinéticas cuando se administra alprazolam con medicamentos que interfieran en su metabolismo. Los compuestos que inhiben ciertos enzimas hepáticos (particularmente el citocromo P450 3A4) pueden aumentar la concentración de alprazolam y potenciar su actividad. En menor grado, esto también es aplicable a aquellas benzodiazepinas que se metabolizan exclusivamente por conjugación. Los datos obtenidos a través de los ensayos clínicos y de los estudios in vitro con alprazolam, así como de los ensayos clínicos con medicamentos que se metabolizan de forma similar, muestran la existencia de varios grados de interacción, y la posible interacción con alprazolam de numerosos medicamentos. En base a los grados de interacción y el tipo de datos disponibles:

-    No se recomienda la administración de alprazolam junto con ketoconazol, itraconazol, posaconazol, voriconazol y otros antifúngicos azólicos.

-    Se debe considerar una reducción de dosis y un cuidado especial cuando se administre alprazolam con nefazodona, fluvoxamina y cimetidina.

-    Se recomienda prestar especial atención cuando alprazolam se coadministra con fluoxetina, dextropropoxifeno, anticonceptivos orales, diltiazem y antibióticos macrólidos tales como eritromicina, troleandomicina, claritromicina y telitromicina.

-    Las interacciones que se producen entre alprazolam y los inhibidores de la proteasa empleados en el tratamiento de VIH (por ejemplo ritonavir) son complejas y dependientes del tiempo. Ritonavir a dosis bajas produce un gran descenso en el aclaramiento de alprazolam, prolonga su semivida de eliminación y mejora sus efectos clínicos. Sin embargo, al aumentar la exposición a ritonavir, la inducción del CYP3A4 compensa esta inhibición. Esta interacción requiere un ajuste de dosis o bien la suspensión del tratamiento con alprazolam.

4.6 Fertilidad, embarazo y lactancia

Embarazo

No se dispone de datos consistentes relativos a la teratogenicidad y a los efectos en el comportamiento y desarrollo postnatal tras el tratamiento con benzodiazepinas. Estudios iniciales con otros medicamentos del grupo de las benzodiazepinas demostraron que la exposición uterina a estos medicamentos puede estar asociada con malformaciones. Sin embargo, una gran cantidad de datos basados en estudios de cohortes indican que la exposición durante el primer trimestre de embarazo a benzodiazepinas no está asociada con un aumento en el riesgo de aparición de malformaciones importantes. Por otro lado, algunos estudios epidemiológicos casos-control han revelado un incremento en el riesgo de aparición de hendidura palatina. Los datos indicaron que el riesgo de que nazca un bebé con hendidura palatina tras la exposición materna a una benzodiazepina es menor de 2/1000 en comparación con la tasa esperada para tales defectos de aproximadamente 1/1000 en la población general.

El tratamiento con benzodiazepinas a dosis elevadas, durante el segundo y/o el tercer trimestre del embarazo, ha revelado una disminución de los movimientos activos fetales y una variabilidad del ritmo cardíaco del feto.

Cuando por razones médicas se requiera el tratamiento con benzodiazepinas durante el último periodo del embarazo, incluso a dosis bajas, puede observarse un síndrome hipotónico neonatal (“floppy infant syndrome”) con síntomas como hipotonía axial y problemas de succión que conducen a una alteración en la ganancia de peso del recién nacido.

Estos signos son reversibles pero pueden durar de 1 a 3 semanas, en función de la vida media del producto.

A dosis elevadas, puede aparecer depresión respiratoria, apnea e hipotermia en el recién nacido. Además, se pueden observar síntomas de retirada neonatal con hiperexcitabilidad, agitación y temblor unos días después del nacimiento, aunque no se observe el síndrome de hipotonía neonatal.

La aparición de los síntomas de retirada después del nacimiento depende de la vida media del medicamento.

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No se recomienda la administración de alprazolam durante el embarazo a no ser que los beneficios esperados para la madre superen los riesgos potenciales para el feto. El uso de alprazolam durante el embarazo se debe valorar, y las indicaciones terapéuticas y posología deben ser estrictamente respetadas.

Si es necesario el tratamiento con alprazolam durante el último periodo del embarazo o durante el parto, se deben evitar las dosis elevadas, y se deben monitorizarlos síntomas de retirada, el síndrome de hipotonía neonatal, hipotermia y/o depresión respiratoria en el recién nacido.

Se debe advertir a las mujeres en edad fértil que deseen quedarse embarazadas o que sospechen que pudieran estarlo que contacten con su médico.

Lactancia

A pesar de que los niveles de benzodiazepinas excretados en la leche materna (incluyendo alprazolam) son bajos, su uso está contraindicado en madres lactantes.

4.7    Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

Alprazolam, dependiendo de la dosis y de la sensibilidad individual, puede disminuir la atención, alterar la capacidad de reacción y la función muscular, producir somnolencia, amnesia o sedación, especialmente al inicio del tratamiento o después de un incremento de la dosis. No se aconseja conducir vehículos ni manejar maquinaria cuya utilización requiera especial atención o concentración, hasta que se compruebe que la capacidad para realizar estas actividades no queda afectada.

Los periodos de sueño insuficientes pueden incrementar el deterioro del estado de alerta (ver sección 4.4 y sección 4.5).

Cuando se toma alprazolam en combinación con alcohol, el efecto sedante puede potenciarse.

4.8    Reacciones adversas

Las reacciones adversas generalmente se observan al comienzo del tratamiento y suelen desaparecer con la administración continuada del tratamiento o tras una reducción de la dosis.

En la tabla siguiente se listan las reacciones adversas asociadas con el tratamiento con alprazolam en los pacientes que participaron en los ensayos clínicos controlados, de acuerdo a la clasificación por órganos y sistemas y por frecuencia (muy frecuentes (>1/10), frecuentes (>1/100 a <1/10), poco frecuentes (>1/1.000 a <1/100), raras (>1/10.000 a <1/1.000) y de frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Clasificación de órganos del sistema MedDRA	Frecuencia	Reacciones adversas
Trastornos del metabolismo y de la nutrición	Frecuentes	Apetito disminuido
Trastornos psiquiátricos	Frecuentes	Estado confusional, depresión, desorientación, libido disminuida
	Poco frecuentes	Ansiedad, insomnio, nerviosismo
Trastornos del sistema nervioso	Muy frecuentes	Sedación, somnolencia
	Frecuentes	Ataxia, alteración del equilibrio, coordinación anormal, alteración de la memoria, disartria, alteración de la atención, hipersomnia, letargia, mareo, cefalea
	Poco frecuentes	Amnesia, distonía, temblor

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Exploraciones	Poco frecuentes	Presión intraocular aumentada
complementarias

En muchas de las notificaciones espontáneas de alteraciones del comportamiento, los pacientes estaban bajo tratamiento concomitante con otros medicamentos que actuaban sobre el sistema nervioso central y/o padecían una enfermedad psiquiátrica subyacente. Los pacientes con trastorno límite de la personalidad, historia previa de comportamiento violento o agresivo o de abuso de alcohol o de otras sustancias tienen el riesgo de sufrir tales reacciones adversas. Durante la interrupción del tratamiento con alprazolam en pacientes con trastorno por estrés postraumático se notificaron casos de irritabilidad, hostilidad y pensamientos obsesivos.

Con el uso de las benzodiazepinas pueden aparecer somnolencia, embotamiento afectivo, reducción del estado de alerta, confusión, fatiga, cefalea, mareo, debilidad muscular, ataxia o diplopía Estos fenómenos ocurren predominantemente al comienzo del tratamiento y generalmente desaparecen con la administración continuada. Otras reacciones adversas tales como alteraciones gastrointestinales, cambios en la libido o reacciones cutáneas pueden ocurrir ocasionalmente.

Amnesia:

Puede desarrollarse una amnesia anterógrada al utilizar dosis terapéuticas, siendo mayor el riesgo al incrementar la dosis. Los efectos amnésicos pueden asociarse a conductas inadecuadas (ver Advertencias y precauciones).

Depresión:

La utilización de benzodiazepinas puede desenmascarar una depresión pre-existente.

Reacciones psiquiátricas y paradójicas:

Al utilizar benzodiazepinas o compuestos similares, pueden aparecer reacciones tales como intranquilidad, agitación, irritabilidad, agresividad, delirio, ataques de ira, pesadillas, alucinaciones, psicosis, comportamiento inadecuado y otras alteraciones de la conducta. Dichas reacciones pueden ser graves y aparecen más frecuentemente en niños y pacientes de edad avanzada.

Dependencia:

La administración del medicamento (incluso a dosis terapéuticas) puede conducir al desarrollo de dependencia física: la supresión del tratamiento puede conducir al desarrollo de fenómenos de retirada o rebote (ver sección 4.4). Puede producirse dependencia psíquica. Se han notificado casos de abuso.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación: Sistema Español de Farmacovigilancia de Medicamentos de Uso Humano Website: www.notificaram.es.

4.9 Sobredosis

Al igual que ocurre con otras benzodiazepinas, la sobredosis no representa una amenaza vital a no ser que su administración se combine con otros depresores del sistema nervioso central (incluyendo alcohol).

El manejo clínico de la sobredosis de cualquier medicamento, siempre debe tener en cuenta la posibilidad de que el paciente haya ingerido varios medicamentos.

Los síntomas de la sobredosis con alprazolam son una extensión de sus acciones farmacológicas. La sobredosis con benzodiazepinas se manifiesta generalmente por distintos grados de depresión del sistema nervioso central, que pueden ir desde somnolencia hasta coma. Los síntomas incluyen somnolencia (adormecimiento), disartria, alteraciones de la coordinación (ataxia), confusión, letargia,

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hipotonía, hipotensión, depresión respiratoria, raramente coma y muy raramente muerte. Las secuelas serias son raras, a menos que alprazolam se tome junto con otros medicamentos y/o alcohol.

Tras una sobredosis de benzodiazepinas, debe inducirse el vómito (antes de una hora) si el paciente conserva la consciencia o realizarse un lavado gástrico con protección adecuada de las vías respiratorias si está inconsciente. Si el vaciado gástrico no aporta ninguna ventaja, debe administrarse carbón activado para reducir la absorción. Debe prestarse especial atención a las funciones respiratoria y cardiovascular si el paciente requiere ingreso en una unidad de cuidados intensivos. El tratamiento de la sobredosis se centrará en restaurar dichas funciones. No se ha determinado la eficacia de la diálisis para contrarrestar los efectos de la sobredosis. Puede ser de utilidad flumazenilo, antagonista específico de los receptores para benzodiazepinas, como ayuda para controlar las funciones respiratoria y cardiovascular.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1    Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: ansiolíticos, derivados de la benzodiazepina Código ATC: N05BA12.

El mecanismo de acción exacto de las benzodiazepinas, incluyendo alprazolam es desconocido, sin embargo, se cree que ejercen sus efectos por unión a los receptores estero-específicos localizados en varias zonas dentro del sistema nervioso central. Alprazolam comparte las propiedades ansiolíticas, hipnóticas, relajantes musculares y anticonvulsivantes con otros miembros de la clase de las benzodiazepinas, con una actividad específica en las crisis de angustia. Como otras benzodiazepinas, causa dependencia de tipo barbiturato, pero muestra una pobre dependencia cruzada en animales fenobarbital-dependientes.

5.2    Propiedades farmacocinéticas

Después de la administración oral, el principio activo es rápidamente absorbido y metabolizado, distribuyéndose rápida y extensamente en el organismo, alcanzando niveles máximos en la mayoría de los tejidos y en plasma al cabo de una hora o dos horas después de la administración. Después de una dosis de alprazolam, los niveles en plasma son proporcionales a la dosis administrada, siendo su farmacocinética lineal hasta una dosis de 10 mg. In vitro, la unión de alprazolam a proteínas plasmáticas es de un 80%.

La vida media de alprazolam es de 12-15 horas. Alprazolam es metabolizado por oxidación en el hígado, sus metabolitos predominantes son: alfa-hidroxi-alprazolam y una benzofenona derivada de alprazolam. La actividad biológica de alfa-hidroxi-alprazolam es aproximadamente la mitad que la de alprazolam, mientras que benzofenona es esencialmente inactiva. Los niveles en plasma de estos metabolitos son muy bajos, sin embargo, su vida media es similar a la de alprazolam. Alprazolam y sus metabolitos son excretados principalmente por orina.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Mutagénesis, Carcinogénesis, Fertilidad y Efectos Oculares

Alprazolam no fue mutagénico en el test de Ames in vitro. Alprazolam no produjo aberraciones cromosómicas en el test in vivo del micronúcleo en ratas hasta con la dosis más alta estudiada de 100 mg/kg, que es 500 veces mayor que la dosis diaria máxima recomendada en humanos de 10 mg/día.

No se observó evidencia de potencial carcinogénico durante los estudios bioanalíticos de 2 años de duración con alprazolam en ratas a dosis de hasta 30 mg/kg/día (150 veces la dosis diaria máxima recomendada en humanos de 10 mg/día) y en ratones a dosis de hasta 10 mg/kg/día (50 veces la dosis diaria máxima recomendada en humanos de 10 mg/día).

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Alprazolam no alteró la fertilidad en ratas hasta con la dosis más alta estudiada de 5 mg/kg/día, que es 25 veces la dosis diaria máxima recomendada en humanos de 10 mg/día.

Cuando se administró alprazolam por vía oral a ratas a dosis de 3, 10 y 30 mg/kg/día (de 15 a 150 veces la dosis diaria máxima recomendada en humanos de 10 mg/día) durante 2 años, se observó una tendencia hacia un incremento, relacionado con la dosis, en el número de cataratas (en hembras) y de vascularización corneal (en machos). Estas lesiones no aparecieron hasta después de 11 meses de tratamiento.

6.    DATOS FARMACÉUTICOS

6.1    Lista de excipientes

Alprazolam Sandoz 0,25 mg comprimidos

Lactosa monohidrato

Celulosa microcristalina

Almidón de maíz

Talco

Carboximetilalmidón sódico (tipo A) (de patata)

Estearato de magnesio

Alprazolam Sandoz 0,50 mg comprimidos

Lactosa monohidrato

Celulosa microcristalina

Almidón de maíz

Talco

Carboximetilalmidón sódico (tipo A) (de patata)

Estearato de magnesio Amarillo anaranjado S (E110)

Amarillo de quinoleína (E104)

Alprazolam Sandoz 1 mg comprimidos

Lactosa monohidrato

Celulosa microcristalina

Almidón de maíz

Talco

Carboximetilalmidón sódico (tipo A) (de patata)

Estearato de magnesio Colorante azul patente V (E131)

Amaranto (E123)

Alprazolam Sandoz 2 mg comprimidos

Lactosa monohidrato

Celulosa microcristalina

Almidón de maíz

Talco

Carboximetilalmidón sódico (tipo A) (de patata)

Estearato de magnesio

6.2    Incompatibilidades

No procede.

6.3    Período de validez

5 años.

MINISTERIO DE SANIDAD, POLIT1C A SOCIAL E IGUALDAD Agenca española óe mece amenos y productos saratanos .^cí^r^>.

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6.4    Precauciones especiales de conservación

Este medicamento no requiere condiciones especiales de conservación.

6.5    Naturaleza y contenido del envase Blister PVC/Alu

Alprazolam Sandoz 0,25 mg/0,5 mg/1 mg: envases conteniendo 30 comprimidos.

Alprazolam Sandoz 2 mg: envases conteniendo 30 y 50 comprimidos.

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

6.6 Precauciones especiales de eliminación

Ninguna especial.

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él, se realizará de acuerdo con la normativa local.

7.    TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Sandoz Farmacéutica, S.A.

Centro Empresarial Osa Mayor Avda Osa Mayor, n° 4 28023 (Aravaca), Madrid España

8.    NÚMERO(S) DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Alprazolam Sandoz 0,25 mg, N° Registro: 61.880 Alprazolam Sandoz 0,50 mg, N° Registro: 61.879 Alprazolam Sandoz 1 mg, N° Registro: 61.878 Alprazolam Sandoz 2 mg, N° Registro: 61.881

9.    FECHA DELA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Fecha de la primera autorización: mayo de 1998.

Fecha de la renovación de la autorización: agosto de 2008.

10.    FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

Diciembre 2013