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Alcis Semanal 50 Microgramos/24 Horas Parches Transdermicos

FICHA TÉCNICA

1.    NOMBRE DEL MEDICAMENTO

ALCIS Semanal 50 microgramos/24 horas parches transdérmicos

2.    COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Un parche transdérmico contiene:

5,16 mg de estradiol hemihidrato, equivalente a 5,0 mg estradiol/22,50 cm2, liberando 50 microgramos de estradiol en 24 horas.

Para excipientes, ver 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA

Parche transdérmico. Cada parche es transparente, incoloro, ligeramente opaco, elíptico y con un código de identificación impreso, y está cubierto por una lámina protectora rectangular transparente.

4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

Terapia hormonal sustitutiva (THS) para los síntomas de la deficiencia de estrógenos en mujeres que tuvieron su última menstruación hace al menos 6 meses.

La experiencia en el tratamiento de mujeres mayores de 65 años es limitada.

4.2 Posología y forma de administración Posología

ALCIS Semanal es un parche de estrógenos para su aplicación sobre la piel una vez a la semana con el fin de asegurar una aportación continua de estradiol al organismo; cada sistema utilizado debe retirarse cada 7 días y ser reemplazado por uno nuevo.

Están disponibles tres dosificaciones de ALCIS Semanal, es decir, ALCIS Semanal 25, ALCIS Semanal 50 y ALCIS Semanal 75.

Tanto para el comienzo como para la continuación del tratamiento de los síntomas postmenopáusicos deberá utilizarse la dosis mínima eficaz durante el tiempo de tratamiento lo más corto posible (ver también apartado 4.4).

El tratamiento se inicia normalmente con ALCIS Semanal 25.

Si después de un tratamiento de 1-2 meses con ALCIS Semanal 25 aplicado una vez a la semana los síntomas de deficiencia de estrógenos no parecen neutralizarse, puede administrarse una dosis más elevada.

En caso de reacciones adversas o síntomas de sobredosis (ej. tensión mamaria y/o sangrado vaginal), debe reducirse la dosis.

En mujeres con útero intacto, un progestágeno aprobado para la adición al tratamiento estrogénico debe administrarse adicionalmente durante al menos 12-14 días cada mes/ciclo de 28 días, para evitar el desarrollo de una hiperplasia endometrial estimulada por estrógenos (ver el apartado 4.4: Advertencias y precauciones especiales de empleo).

No se recomienda añadir un progestágeno en mujeres histerectomizadas, a no ser que exista un diagnóstico previo de endometriosis.

Se pueden emplear dos regímenes terapéuticos:

a)    Cíclico: ALCIS Semanal se administra de forma cíclica con un intervalo libre de tratamiento, generalmente 21 días de tratamiento seguidos de 7 días libres de tratamiento. El progestágeno se añade normalmente durante 12-14 días del ciclo. Durante este período puede producirse el cese del sangrado.

b)    Secuencial continuo: ALCIS Semanal se administra de forma continua. El progestágeno se añade normalmente durante 12-14 días (o más) en cada ciclo de 28 días, de forma secuencial. Puede recomendarse un tratamiento secuencial continuo en casos en los que los síntomas marcados de deficiencia de estrógenos vuelvan a producirse durante el periodo libre de tratamiento.

El sangrado por deprivación puede ocurrir cuando se retire el progestágeno.

El tratamiento con ALCIS Semanal puede iniciarse en cualquier momento en mujeres que actualmente no reciben ningún tratamiento con estrógenos. Las mujeres actualmente sometidas a tratamiento cíclico o secuencial con estrógeno/progestágeno deben completar el ciclo del tratamiento en curso antes de iniciar el tratamiento con ALCIS Semanal; el momento adecuado para iniciar el tratamiento con ALCIS Semanal es el primer día de cese del sangrado.

Las mujeres que ya se encuentran en tratamiento combinado continuo de estrógeno/progestágeno pueden cambiar a ALCIS Semanal directamente.

Forma de administración

Aplicar ALCIS Semanal sobre la piel de la cadera, cuadrante superior de los glúteos, región lumbar o el abdomen, y presionar firmemente sobre toda la superficie y los bordes del parche para asegurar una buena adhesión.

La capacidad de absorción de la piel es el factor limitante que determina la velocidad de liberación del estradiol de ALCIS Semanal. No es recomendable la aplicación sobre otra zona (superior) distinta a las mencionadas anteriormente, puesto que podría influir en la liberación del estradiol.

En el lugar de aplicación la piel debe estar limpia, seca, no grasienta y ausente de enrojecimiento o irritación. Deberán evitarse las áreas del cuerpo que forman muchos pliegues o están sujetas a fricción durante el movimiento.

ALCIS Semanal no debe aplicarse en las mamas o cerca de ellas.

Los parches no deben aplicarse dos veces consecutivas en el mismo sitio.

Si el parche se aplica correctamente, se pegará a la piel sin problemas durante el período necesario de una semana. En el caso de que un parche se despegue, deberá sustituirse por uno nuevo, durante el resto del periodo de dosificación de una semana. El parche deberá reemplazarse de nuevo el día previsto, para restablecer la pauta posológica rutinaria del paciente.

Análogamente, si el parche no se cambia el día establecido, debe sustituirse tan pronto como sea posible y cambiarlo de nuevo el día previsto en la pauta posológica. El olvido de aplicar un nuevo parche en el momento establecido en la pauta posológica puede aumentar la probabilidad de metrorragia y manchado.

Si el parche se aplica correctamente, el paciente puede bañarse o ducharse. Sin embargo, el parche podría desprenderse después de un baño muy caliente o sauna. Si esto sucede, el parche deberá reemplazarse por uno nuevo (como se ha descrito anteriormente). Posiblemente la sauna deberá planificarse para el día previsto para el cambio del parche.

4.3 Contraindicaciones

-    Cáncer de mama conocido, previo o sospechado.

-    Tumores malignos estrógeno-dependientes conocidos o sospechados (por ejemplo, cáncer endometrial).

-    Sangrado genital no diagnosticado.

-    Hiperplasia endometrial no tratada.

-    Tromboembolismo venoso actual o previo (trombosis venosa profunda, embolismo pulmonar).

-    Trastornos trombofílicos conocidos (por ejemplo, deficiencia de proteína C, proteína S o antitrombina, ver sección 4.4).

-    Enfermedad tromboembólica arterial activa o reciente (por ejemplo, angina, infarto de miocardio).

-    Enfermedad hepática aguda o historial de enfermedad hepática, mientras los ensayos de la función hepática sigan siendo anormales.

-    Hipersensibilidad conocida al principio activo o alguno de los excipientes.

-    Porfiria.

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

•    Para el tratamiento de los síntomas postmenopáusicos, la THS solo debe iniciarse cuando los síntomas afectan negativamente la calidad de vida de la mujer. En todos los casos, debe realizarse, al menos anualmente, una valoración cuidadosa de los riesgos y beneficios, y la THS solamente debe de mantenerse mientras los beneficios superen los riesgos.

•    Los datos en relación a los riesgos asociados con THS en el tratamiento de la menopausia prematura son limitados, Debido al bajo nivel de riesgo absoluto en mujeres más jóvenes, por lo tanto, el balance beneficio-riesgo para estas mujeres es más favorable que para las más mayores.

Reconocimiento/seguimiento médico

Antes de iniciar o reinstaurar la THS, debe realizarse una historia clínica completa personal y familiar. La exploración física (incluyendo mama y pelvis) debe tener en cuenta la historia clínica y las contraindicaciones y advertencias de uso. Se recomiendan exámenes médicos regulares durante el tratamiento, cuya naturaleza y frecuencia estarán en función de las condiciones de cada mujer. Debe orientarse a las mujeres acerca de cuáles son los cambios que detecten en sus pechos de los que deben informar a su médico o enfermera (ver cáncer de mama más adelante). Las exploraciones, incluyendo herramientas de imagen apropiadas, como mamografía, deben realizarse periódicamente de acuerdo con las guías de práctica clínica aceptadas, adaptándolas a las necesidades clínicas de cada caso.

Condiciones que requieren supervisión

Si están presentes cualquiera de las siguientes condiciones, han ocurrido previamente y/o se han agravado durante el embarazo o tratamiento hormonal previo, la paciente debe ser estrechamente supervisada. Cabe tener en cuenta que estas condiciones pueden volver a ocurrir o agravarse durante el tratamiento con ALCIS Semanal, en concreto:

-    Leiomioma (fibroides uterinos) o endometriosis.

-    Factores de riesgo de trastornos tromboembólicos (véase más adelante).

-    Factores de riesgo de tumores estrógeno-dependientes, como por ejemplo, herencia de primer grado de cáncer de mama.

-    Hipertensión.

-    Trastornos hepáticos (por ejemplo, adenoma hepático).

-    Diabetes mellitus con o sin implicación vascular.

-    Colelitiasis.

-    Migraña o dolor de cabeza (grave).

-    Lupus eritematoso sistémico.

-    Historial de hiperplasia endometrial (véase más adelante).

-    Epilepsia.

-    Asma.

-    Otosclerosis.

Motivos para la suspensión inmediata del tratamiento:

El tratamiento debe interrumpirse si se produce una contraindicación y en los siguientes casos:

-    Ictericia o deterioro de la función hepática

-    Aumento significativo de la presión arterial

-    Nueva aparición de cefalea migrañosa

-    Embarazo

Hiperplasia endometrial

-    - En mujeres con útero intacto el riesgo de hiperplasia endometrial y carcinoma aumenta cuando se administran estrógenos solos durante periodos prolongados. El incremento identificado de riesgo de cáncer de endometrio entre usuarias de estrógenos solos varía entre 2 a 12 veces comparado con las no-usuarias, dependiendo de la duración del tratamiento y de la dosis de estrógeno (ver sección 4.8). Tras el cese del tratamiento, el riesgo se mantiene elevado durante al menos 10 años.

-    La adición de un progestágeno cíclicamente durante al menos 12 días por mes/en ciclos de 28 días o terapia continua combinada estrógeno-progestágeno en mujeres no histerectomizadas previene el riesgo añadido asociado a la THS con estrógeno solo.

-    Para parches que liberan más de 50 pg/día la seguridad sobre el endometrio de los progestágenos añadidos no ha sido demostrada.

-    Puede producirse metrorragia y manchado durante los primeros meses de tratamiento. Si se produce una metrorragia o manchado tras cierto tiempo en tratamiento, o continúa tras la interrupción del mismo, el motivo deberá investigarse, incluida la realización de una biopsia endometrial para excluir la posibilidad de cáncer endometrial.

-    La estimulación de estrógenos sin oposición puede provocar la transformación premaligna o maligna en los focos residuales de endometriosis. Por lo tanto, debe considerarse la adición de progestágenos a la terapia estrogénica sustitutiva en mujeres que se han sometido a histerectomía debido a endometriosis, si se sabe que presentan endometriosis residual.

Cáncer de mama

Los datos globales sugieren que hay un riesgo incrementado de cáncer de mama en mujeres que toman estrógenos-progestágenos combinados y posiblemente también THS estrógeno-solo, que depende de la duración de la toma de THS.

Terapia combinada estrógeno-progestágeno

•    El ensayo randomizado controlado con placebo Women’s Health Initiative (WHI), y otros estudios epidemiológicos coinciden en encontrar un riesgo aumentado de cáncer de mama en mujeres que toman como THS estrógeno-progestágeno combinado que se evidencia después de 3 años (ver sección 4.8).

Terapia estrógeno solo

•    El estudio WHI no encontró incremento del riesgo de cáncer de mama en mujeres histerectomizadas usuarias de THS con estrógeno-solo. La mayoría de estudios observacionales han mostrado un pequeño incremento en el riesgo de ser diagnosticado de un cáncer de mama que es sustancialmente menor que el encontrado en usuarias de combinaciones de estrógenos-progestágenos (ver sección 4.8).

El riesgo extra se evidencia al cabo de algunos años de uso pero vuelve a los niveles iniciales al cabo de unos (al menos 5) años tras el cese del tratamiento.

La THS, especialmente el tratamiento combinado estrógeno-progestágeno, incrementa la densidad de las imágenes mamográficas lo que puede afectar adversamente la detección radiológica del cáncer de mama.

Cáncer de ovario

El cáncer de ovario es mucho más raro que el cáncer de mama. El uso a largo plazo (al menos 5-10 años) de la THS con estrógenos solos ha sido asociado con un ligero incremento del riesgo de cáncer de ovario (ver sección 4.8). Algunos estudios incluyendo el estudio WHI sugieren que el empleo a largo plazo de THS combinada puede conllevar un riesgo similar o ligeramente interio (ver sección 4.8).

Tromboembolismo venoso

-    La THS se asocia con un mayor riesgo de 1,3 a 3 veces de desarrollar un tromboembolismo venoso (TEV), es decir trombosis venosa profunda o embolismo pulmonar. La frecuencia de este tipo de evento es más habitual durante el primer año de uso de la THS que después (ver sección 4.8).

-    Los pacientes con estados trombofílicos conocidos tienen un riesgo incrementado de TEV y la THS puede incrementar dicho riesgo. Por lo tanto la THS está contraindicada en estos pacientes (ver sección 4.3).

-    Generalmente, los factores de riesgo conocidos de TEV incluyen, uso de estrógenos, edad elevada, cirugía mayor, inmovilización prolongada, obesidad (IMC > 30kg/m2), embarazo/periodo postparto, lupus eritematoso sistémico (LES), y cáncer. No hay consenso sobre el posible papel de las venas varicosas en TEV.

Como en todos los pacientes postoperados, se deben tener en cuenta medidas profilácticas para prevenir un TEV tras cirugía. Si a una cirugía programada, le sigue una inmovilización prolongada, se recomienda que la THS sea cesada de 4 a 6 semanas antes. El tratamiento no debe reiniciarse hasta que la mujer esté totalmente movilizada.

-    En mujeres sin historial personal de TEV pero con un historial de trombosis de un familiar de primer grado a edad joven, se debe realizar un chequeo tras una meticulosa entrevista para ver las limitaciones (solo una proporción de defectos trombofílicos son identificados por chequeo). Si se identifica un defecto trombofílico que difiere de trombosis en un miembro familiar o si el defecto es “grave” (por ejemplo, deficiencia de antitrombina, proteína S o proteína C o una combinación de defectos), la THS está contraindicada.

-    Mujeres que están en tratamiento anticoagulante requieren un minucioso análisis del beneficio-riesgo del uso de THS.

- Si se desarrolla TEV tras el inicio de la terapia, el medicamento debe discontinuarse. A los pacientes se les debe decir que contacten con sus médicos inmediatamente cuando noten un potencial síntoma tromboembólico (por ejemplo, hinchazón dolorosa de la pierna, dolor repentino en el pecho, disnea).

Enfermedad arterial coronaria (EAC)

No existe evidencia a partir de los ensayos controlados, aleatorizados, de la protección contra el infarto de miocardio en mujeres con o sin EAC previa que recibieron THS estrógeno-progestágeno o estrógeno solo.

Terapia combinada estrógeno-progestágeno

El riesgo relativo de EAC durante el uso de THS combinada estrógeno+progestágeno está ligeramente incrementado. Como el nivel base de riesgo absoluto de EAC es claramente dependiente de la edad, el número de casos extra de EAC debido al uso de estrógeno+progestágeno es muy bajo en mujeres sanas cercanas a la menopausia, pero incrementará conforme avance la edad.

Estrógeno solo

Estudios controlados aleatorizados no encontraron riesgo incrementado de EAC en mujeres histerectomizadas que usan terapia con estrógeno solo.

Apoplejía

Las terapias combinada estrógeno-progestágeno y estrógeno-solo están asociadas con un incremento del riesgo de hasta 1,5 veces de apoplejía. El riesgo relativo no cambia con la edad o tiempo desde la menopausia. Sin embargo, como el riesgo basal de apoplejía es claramente dependiente de la edad, el riesgo global de embolia en mujeres que usan THS incrementará con la edad (ver sección 4.8).

Otras condiciones

-    Los estrógenos pueden provocar retención de líquidos y, por lo tanto, las pacientes con disfunción cardiaca o renal deben someterse a un cuidadoso seguimiento.

-    Las mujeres con hipertrigliceridemia pre-existente deben someterse a seguimiento durante la terapia estrogénica u hormonal sustitutiva, dado que en raras ocasiones se han notificado casos de aumentos importantes de los triglicéridos plasmáticos (lo que provoca pancreatitis) con el tratamiento de estrógenos en esta patología.

-    Los estrógenos aumentan la globulina de unión a la hormona tiroidea (TBG), lo que provoca un aumento de la hormona tiroidea total circulante, según se determina mediante yodo unido a proteínas (PBI), los niveles T4 (por columna o radioinmunoensayo) o los niveles T3 (por radioinmunoensayo). La recaptación de resina T3 disminuye, lo que refleja la tasa elevada de TBG. Las concentraciones de T4 y T3 libres permanecen inalteradas. Otras proteínas de unión pueden ser elevadas en el suero, como por ejemplo, la globulina de unión a corticoides (CBG) o la globulina de unión a hormonas sexuales (SHBG), que provocan un aumento de los corticosteroides circulantes y esteroides sexuales, respectivamente. Las concentraciones de hormonas libres o biológicamente activas permanecen inalteradas. Otras proteínas plasmáticas pueden aumentar (substrato renina/angiotensina, alfa-I-antitripsina, ceruloplasmina).

-    El uso de la THS no mejora la función cognitiva. Existen datos que muestran un incremento del riesgo de probable demencia en mujeres que comienzan el tratamiento THS continuo combinado o estrógeno-solo después de los 65 años.

4.5 Interacciones con otros medicamentos y otras formas de interacción

El metabolismo de los estrógenos puede aumentar debido al uso concomitante de sustancias inductoras de las enzimas que metabolizan fármacos, específicamente las enzimas del citocromo P450, tales como anticonvulsivantes (por ejemplo, fenobarbital, fenitoína, carbamazepina) y antiinfecciosos (por ejemplo, rifampicina, rifabutina, nevirapina, efavirenz).

Ritonavir y nelfinavir, aunque son conocidos como fuertes inhibidores, muestran en cambio propiedades inductoras cuando se utilizan concomitantemente con hormonas esteroideas. Los preparados herbales que contienen hierba de San Juan (Hypericum perforatum) pueden inducir el metabolismo de los estrógenos.

En la administración transdérmica, se evita el efecto de primer paso en el hígado y, por lo tanto, los estrógenos aplicados de forma transdérmica se ven menos afectados por los inductores enzimáticos que las hormonas administradas por vía oral.

Clínicamente, un aumento del metabolismo de los estrógenos y progestágenos puede provocar la disminución del efecto y cambios en el perfil de sangrado uterino.

4.6    Embarazo y lactancia

ALCIS Semanal no está indicado durante el embarazo. Si se produce un embarazo durante la medicación con ALCIS Semanal, el tratamiento debe suspenderse inmediatamente.

Los resultados de la mayoría de estudios epidemiológicos hasta la fecha relativos a la exposición fetal involuntaria a estrógenos indican que no existen efectos teratogénicos ni fetotóxicos.

Lactancia:

ALCIS Semanal no está indicado durante la lactancia.

4.7    Efectos sobre la capacidad de conducir y de utilizar maquinaria

ALCIS Semanal no tiene efectos conocidos sobre la capacidad de conducir o de usar maquinaria.

4.8    Reacciones adversas

Aproximadamente de un 10 a un 17% de las pacientes tratadas con ALCIS Semanal en ensayos clínicos experimentaron reacciones adversas sistémicas, que fueron moderadas y transitorias. Se ha notificado tensión mamaria en un 20-35% de pacientes. Se han observado reacciones locales en el lugar de aplicación, principalmente eritema moderado con o sin prurito, en un 10-25% de pacientes.

La siguiente tabla muestra las reacciones adversas observadas con ALCIS Semanal y los productos para la THS conteniendo 17p-estradiol.

Clase de órganos, sistemas

Reacciones adversas frecuentes, >1/100, <1/10

Reacciones adversas poco frecuentes, >1/1.000, <1/100

Reacciones adversas raras,

>1/10.000, <1/1000

TRASTORNOS

PSIQUIÁTRICOS

- Depresión

SISTEMA NERVIOSO CENTRAL

-    Irritabilidad

-    Dolor de cabeza

-    Migraña

-    Vértigo

-    Cambios en la libido

-    Empeoramiento de la epilepsia

TRASTORNOS

VASCULARES

- Aumento de la presión sanguínea

- Tromboembolismo venoso

TRASTORNOS

GASTRO

INTESTINALES

-    Náuseas

-    Calambres abdominales

-    Meteorismo

- Vómitos

TRASTORNOS

HEPATOBILIARES

- Distorsión o anomalías en las pruebas de la función hepática

TRASTORNOS DE LA PIEL Y TEJIDO SUBCUTÁNEO 1

-    Dermatitis alérgica de contacto

-    Pigmentación postinflamatoria reversible

-    Prurito generalizado y exantema

TRASTORNOS DEL SISTEMA REPRODUCTOR Y MAMAS

-    Tensión y dolor en las mamas

-    Metrorragia

-    Cambios en las secreciones vaginales

-    Hiperplasia endometrial

- Tumores uterinos

TRASTORNOS

GENERALES

-    Retención de líquidos con edema

-    Sensación de pesadez en las piernas

-    Aumento o disminución de peso

- Alteraciones de la tolerancia a la glucosa y la coagulación sanguínea

-    Irritación ocular durante el uso de lentes de contacto

-    Reacciones anafilácticas (algunas veces en pacientes con historial de reacciones alérgicas)

Riesgo de cáncer de mama

•    Se ha identificado un riesgo incrementado de diagnosticar un cáncer de mama de hasta 2 veces en mujeres que toman terapia combinada cstrógcno-progcstágcno durante más de 5 años.

•    El riesgo incrementado en usuarias de terapia con estrógeno solo es sustancialmente menor que el riesgo identificado en usuarias de combinaciones estrógeno-progestágeno.

•    El nivel de riesgo es dependiente de la duración de uso (ver sección 4.4).

•    Se presentan algunos datos del estudio aleatorizado, controlado frente a placebo (estudio WHI) y del mayor estudio epidemiológico (MWS).

Million Women Study - Riesgo adicional estimado de cáncer de mama tras 5 años de uso

Age

Casos adicionales por cada

Ratio de

Casos adicionales por cada 1.000

range

1.000 no-usuarias de THS tras

riesgo &

usuarias de THS tras un periodo

(years)

un periodo de 5 años*

95%CI#

de 5 años (95%CI)

THS estrógeno solo

50-65

9-12

12

1-2 (0-3)

Estrógeno-progestágeno combinado

50-65

9-12

17

6 (5-7)

#Ratio de riesgo global. El ratio de riesgo no es constante pero puede incrementar si se

incrementa la duración de uso.

Nota: Como la incidencia del cáncer de mama difiere en los países EU, el número de casos

adicionales de cáncer de mama cambiará proporcionalmente.

*Tomados de los ratios de incidencia basal en países desarrollados.

US WHI Estudio - Riesgo adicional de cáncer de mama tras 5 años de uso

Age

Casos adicionales por cada

Ratio de

Casos adicionales por cada 1.000

range

1.000 no-usuarias de THS tras

riesgo &

usuarias de THS tras un periodo

(years)

un periodo de 5 años*

95%CI#

de 5 años (95%CI)

THS estrógeno solo CEE

50-79

21

0,8 (0,7-1,0)

-4 (-6-0)*

Estrógeno-progestágeno combinado CEE+MPAa

50-79

14

1,2 (1,0-1,5)

+4 (0-9)

*Estudio WHI en mujeres sin útero, que no mostraron un riesgo incrementado de cáncer de mama.

ACuando el análisis fue restringido a mujeres que no habían utilizado THS previamente al estudio, no hubo riesgo aparente incrementado durante los 5 primeros años de tratamiento: tras 5 años el riesgo fue mayor que en las no-usuarias.

Riesgo de cáncer de endometrio

Mujeres posmenopáusicas con útero intacto

En mujeres con útero intacto no usuarias de THS, el riesgo de cáncer de endometrio es sobre 5 de cada 1.000.

En mujeres con útero intacto, el uso de THS con estrógeno solo no está recomendado porque incrementa el riesgo de cáncer endometrial (ver sección 4.4).

Dependiendo de la duración y de la dosis del tratamiento con estrógeno solo, el riesgo incrementado de cáncer endometrial en estudios epidemiológicos varía de entre 5 y 55 casos extra diagnosticados en cada 1.000 mujeres de entre 50 y 65 años de edad.

Añadiendo un progestágeno a la terapia de estrógeno solo durante al menos 12 días por ciclo, puede prevenir este riesgo incrementado. En el Million Women Study el uso de la THS combinada (secuencial o continua) durante 5 años no incrementaba el riesgo de cáncer de endometrio (RR de 1,0 (0,8-1,2)).

Cáncer de ovario

El uso prolongado de THS con estrógeno solo y combinada estrógeno-progestágeno se ha asociado con un ligero incremento del riesgo de cáncer de ovario. En el Million Women Study tras 5 años de THS se observó un caso extra por cada 2.500 usuarias.

Riesgo de tromboembolismo venoso

La THS está asociada con un incremento relativo de 1,3 a 3 veces del riesgo de desarrollar tromboembolismo venoso (TEV), es decir trombosis venosa profunda o embolismo pulmonar. La frecuencia de alguno de estos eventos es más probable durante el primer año de uso de la THS (ver sección 4.4).

Se presentan algunos datos del estudio WHI:

WHI Estudio - Riesgo adicional de TEV tras 5 años de uso

Ase

Incidencia por cada 1.000 mujeres

Ratio de

Casos adicionales por cada

ranse

del brazo placebo tras un periodo de

riesgo &

1.000 usuarias de THS

(years)

5 años

95%CI

Estrógeno solo oral*

50-59

7

1,2 (0,6-2,4)

1 (-3 - 10)

Estrógeno-progestágeno oral combinado

50-59

4

2,3 (1,2-4,3)

5 (1 - 13)

*Estudio en mujeres sin útero.

Riesgo de enfermedad arterial coronaria

-    El riesgo de enfermedad arterial coronaria es ligeramente superior en usuarias de THS combinada estrógeno-progestágeno de más de 60 años (ver sección 4.4).

Riesgo de apoplejía

-    El uso de terapia con estrógeno solo y estrógeno+progestágeno está asociado con un incremento de hasta 1,5 veces del riesgo relativo de embolia isquémica. El riesgo de una embolia hemorrágica no está incrementado durante el uso de THS.

- Este riesgo relativo no es dependiente de la edad o de la duración de uso, pero como el riesgo basal es extremadamente dependiente de la edad, el riesgo global de embolia en mujeres que usan THS incrementará con la edad, ver sección 4.4.

WHI Estudio combinado - Riesgo adicional de apoplejía* tras 5 años de uso

Ase

Incidencia por cada 1.000 mujeres

Ratio de

Casos adicionales por cada

ranse

del brazo placebo tras un periodo de

riesgo &

1.000 usuarias de THS

(years)

5 años

95%CI

50-59

8

1.3 (1.1-1,6)

3 (1 - 5)

*No se hizo diferenciación entre embolia isquémica y hemorrágica.

4.9 Sobredosis

Los síntomas de sobredosis son tensión mamaria, hinchazón abdominal o pélvica, ansiedad, irritabilidad o retención de líquidos. Puede producirse también flatulencia como un síntoma de sobredosificación.

Puede presentarse metrorragia como resultado de una sobredosificación relativa de estradiol durante la administración del progestágeno (es decir, infradosificación del progestágeno).

Estos síntomas desaparecen cuando se elimina el parche o cuando se reduce la dosis.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Código ATC: G03CA03

Sistema urogenital y hormonas sexuales.

El principio activo, 17p-estradiol sintético, es química y biológicamente idéntico al estradiol humano endógeno. Compensa la pérdida de producción de estrógenos en mujeres menopáusicas y alivia los síntomas de la menopausia.

Información de ensayo clínico

El alivio de los síntomas de la menopausia se logró durante las primeras semanas de tratamiento.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

La semivida media del estradiol en plasma es de alrededor de 1 hora. El aclaramiento plasmático es 650-900 l/día/m2. El estradiol se metaboliza principalmente en el hígado, siendo los metabolitos más importantes estriol, estrona y sus conjugados (glucurónidos, sulfatos), que son mucho menos activos que el estradiol. Los metabolitos del estradiol se eliminan principalmente por el riñón como glucurónidos y sulfatos. Los metabolitos del estradiol también se encuentran en las heces, debido a la circulación entero-hepática.

Tras la aplicación cutánea de ALCIS Semanal, el estradiol se libera desde una matriz adhesiva que contiene el principio activo a través de la piel y alcanza directamente la circulación sistémica, evitando el metabolismo de primer paso en el hígado. Consecuentemente, la relación estradiol/estrona en plasma, que baja hasta valores inferiores a 1 después de la menopausia y durante la terapia de sustitución estrogénica oral, vuelve a los niveles premenopáusicos (alrededor de 1) con estradiol transdérmico.

La liberación nominal diaria in vivo de ALCIS Semanal 50 es de 50 microgramos de estradiol; el sistema es activo durante una semana. Esta liberación permite alcanzar concentraciones fisiológicas de estradiol sérico, es decir, en el intervalo de las que se observan durante la fase folicular temprana premenopáusica y que se mantienen constantes a través del período de aplicación del parche.

Las concentraciones fisiológicas de estradiol en mujeres posmenopáusicas se alcanzan 6 horas después de la aplicación de ALCIS Semanal 50, con concentraciones medias aproximadas de 257 pmol/l tras 12 horas.

Tras aplicaciones repetidas de los parches de ALCIS Semanal 50 a intervalos de una semana, se obtiene una media de las concentraciones séricas máximas de estradiol de 286 pmol/l en el estado estacionario. La concentración sérica de estradiol permanece dentro de los niveles fisiológicos de las mujeres premenopáusicas durante los 7 días de aplicación y vuelve al basal 12-24 horas después de la eliminación del parche.

La concentración media de estradiol en estado estacionario fue de 180 pmol/l.

La Cmín de estradiol en estado estacionario fue de 106 pmol/l.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Estudios en animales con estradiol han puesto de manifiesto los efectos estrogénicos esperados. No existen más datos preclínicos relevantes para el prescriptor que los ya incluidos en otros apartados de la Ficha Técnica.

Los estudios de tolerancia local realizados en el conejo han demostrado la buena tolerancia cutánea del parche transdérmico tras aplicación única o repetida. El parche no muestra ningún potencial de sensibilización en la cobaya.

6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1    Lista de excipientes

-    Matriz adhesiva que contiene el estradiol: copolímeros acrílicos (Durotak 387-2353; Durotak 3872287)

-    Capa de soporte: polietileno tereftalato

6.2    Incompatibilidades

No aplicable.

6.3    Periodo de validez

2 años.

6.4    Precauciones especiales de conservación

No conservar a temperatura superior a 25 °C.

ALCIS Semanal debe almacenarse en su sobre intacto.

6.5 Naturaleza y contenido del recipiente

ALCIS Semanal 50 se envasa en una caja de cartón conteniendo 4 ó 12 sistemas de liberación transdérmicos, sellados individualmente en sobres protectores que constan de 4 capas: Surlyn, material termosellable (capa interna), lámina de aluminio, polietileno y papel (capa externa).

6.6 Instrucciones de uso y manipulación

Para abrir la bolsa, tirar por la muesca (no utilizar tijeras para evitar dañar el parche) y sacar el parche. Se sujeta el parche con el pulgar y el índice por la esquina de la lengüeta. Despegar la lámina protectora con la otra mano y desecharla.

Se debe evitar tocar el parche por su parte adhesiva. Aplicar el parche sobre la piel cogiendo con el pulgar y el índice la parte que todavía está cubierta por la lámina protectora. Quitar la parte que queda de la lámina protectora y presionar firmemente durante 10 segundos por toda la superficie del parche.

Pasar un dedo a lo largo de los bordes para asegurar una buena adhesión.

Después de su uso, el parche debe plegarse con la parte adhesiva hacia dentro y desecharse.

7.    TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

CHIESI ESPAÑA, S.A.

Pla?a dEuropa, 41-43 Planta 10,

LHospitalet de Llobregat (Barcelona) 08908

8.    NUMERO DE REGISTRO DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

N° registro: 62.846

9.    FECHA DE LA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Fecha de autorización: 10 de diciembre de 1999 Fecha de revalidación: 10 de julio de 2004

10. FECHA DE REVISIÓN DEL TEXTO

Diciembre del 2011

FT04 02a

1

Las reacciones cutáneas son menos frecuentes si ALCIS Semanal se aplica sobre el cuadrante superior externo de los glúteos, cambiando de lugar en cada aplicación.

Otras reacciones adversas han sido notificadas en la asociación del tratamiento estrógeno/progestágeno:

-    Trastornos en la vesícula biliar.

-    Trastornos en la piel y subcutáneos: cloasma, eritema multiforme, eritema nudoso, púrpura vascular.

-    Probable demencia después de los 65 años (ver sección 4.4).