Document: documento 0 change

• documento 0
• documento 1

---

ALCIS® 25, 50, 100

Estradiol

1.    NOMBRE DEL MEDICAMENTO

ALCIS® 25 ALCIS® 50 ALCIS® 100

2.    COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Un parche transdérmico de ALCIS 25 contiene 2,066 mg de estradiol hemihidrato, equivalente a 2 mg estradiol/ 9 cm², liberando 25 pg de estradiol en 24 horas.

Un parche transdérmico de ALCIS 50 contiene 4,132 mg de estradiol hemihidrato, equivalente a 4 mg estradiol/18 cm², liberando 50 pg de estradiol en 24 horas.

Un parche transdérmico de ALCIS 100 contiene 8,264 mg de estradiol hemihidrato, equivalente a 8 mg estradiol/ 36 cm², liberando 100 pg de estradiol en 24 horas.

Para los excipientes, ver 6.1.

3.    FORMA FARMACÉUTICA

Parche transdérmico.

4.    DATOS CLÍNICOS

4.1    Indicaciones terapéuticas

Síntomas de deficiencia de estrógenos debidos a menopausia natural o inducida quirúrgicamente, tales como sofocos y atrofia urogenital.

La experiencia en mujeres mayores de 65 años es limitada.

En mujeres con útero intacto, la administración de estrógenos deberá acompañarse siempre de la administración secuencial de un progestágeno.

4.2    Posología y forma de administración Posología

Están disponibles tres dosificaciones de ALCIS, es decir, ALCIS 25, ALCIS 50 y ALCIS 100.

El tratamiento se inicia normalmente con un parche de ALCIS 25 aplicado sobre la piel dos veces por semana con el fin de asegurar una aportación continua de la hormona al organismo; cada sistema utilizado debe eliminarse cada 3-4 días y ser reemplazado por uno nuevo.

La dosis deberá ajustarse individualmente durante el tratamiento dependiendo de la eficacia o los síntomas de sobredosificación (ej: tensión mamaria y/o sangrado vaginal).

No deberá excederse la dosis máxima de 100 pg al día.

Tanto para el comienzo como para la continuación del tratamiento de los síntomas climatéricos deberá utilizarse en todos los casos la dosis mínima eficaz durante el tiempo de tratamiento lo más corto posible.

La terapia hormonal sustitutiva (TSH) debe continuarse sólo mientras los beneficios superen los riesgos para la paciente.

Correo electrónicoI

Sugerencias ft@aemps.es

Se atenderán exclusivamente incidencias informáticas sobre la aplicación CIMA (http://www.aemps.gob.es/cima)

En mujeres con útero intacto, es necesario administrar un progestágeno aprobado para la adición al tratamiento estrogénico. El progestágeno se añadirá normalmente durante al menos 12-14 días del mes/ciclo de 28 días, para evitar una hiperplasia endometrial estimulada por estrógenos (ver el apartado 4.4: Advertencias y precauciones especiales de empleo).

No se recomienda añadir un progestágeno en mujeres histerectomizadas, a no ser que exista un diagnóstico previo de endometriosis.

Se pueden emplear dos regímenes terapéuticos:

Cíclico: ALCIS se dosifica de manera cíclica, con un intervalo de descanso, normalmente 21 días de tratamiento y 7 días de descanso. El progestágeno se añade normalmente durante 12-14 días del ciclo.

Continuo secuencial: ALCIS se dosifica de forma continua. El progestágeno normalmente se añade durante al menos 12-14 días de los 28 días del ciclo, de forma secuencial.

En relación con los parches que liberan más de 50 pg/día de estradiol, no se ha estudiado la seguridad endometrial de los gestágenos añadidos.

El tratamiento con ALCIS puede iniciarse en cualquier momento en mujeres que actualmente no reciben ningún tratamiento con estrógenos. Las mujeres actualmente sometidas a tratamiento cíclico o secuencial con estrógeno/progestágeno deben completar el ciclo del tratamiento en curso antes de iniciar el tratamiento con ALCIS; el momento adecuado para iniciar el tratamiento con ALCIS es el primer día de cese del sangrado.

Sí Vd. está actualmente en tratamiento combinado continuo con estrógeno/progestágeno puede cambiar directamente a ALCIS.

Durante ambos regímenes terapéuticos puede producirse sangrado vaginal al final del tratamiento con progestágenos.

Forma de administración

Aplicar ALCIS sobre la piel de la cadera, cuadrante superior de los glúteos, región lumbar o el abdomen, sujetando entre el pulgar y el índice la parte todavía cubierta por la lámina protectora.

Despegar la otra parte de la lámina protectora y presionar firmemente durante unos 10 segundos sobre toda la superficie del parche. Pasar otra vez los dedos por los bordes del parche para asegurar una buena adhesión.

La capacidad de absorción de la piel es el factor limitante que determina la capacidad de liberación del estradiol de ALCIS. No es recomendable la aplicación sobre otra zona (superior) distinta a las mencionadas anteriormente, puesto que podría influir en la liberación del estradiol.

En el lugar de aplicación la piel debe estar limpia, no grasienta, seca y ausente de enrojecimiento o irritación. Deberán evitarse las áreas del cuerpo que forman muchos pliegues o están sujetas a fricción durante el movimiento.

ALCIS no debe aplicarse en las mamas o cerca de ellas.

Los parches no deben aplicarse dos veces consecutivas en el mismo sitio.

El parche debe cambiarse dos veces por semana con el fin de asegurar el aporte continuo de la hormona al organismo.

Si el parche se aplica correctamente, se pegará a la piel sin problemas durante el período necesario. En el caso de que un parche se despegue y no vuelva a pegarse correctamente, deberá sustituirse por uno nuevo, durante el resto del periodo de dosificación. El parche deberá reemplazarse el día previsto, de no haberse despegado el parche, para restablecer la pauta posológica rutinaria del paciente.

Si el parche no se cambia el día establecido, debe sustituirse tan pronto como sea posible y cambiarlo de nuevo el día previsto de la pauta posológica. El olvido de una dosis incrementa las posibilidades de sangrado y manchado durante el ciclo.

Si el parche se aplica correctamente, el paciente puede bañarse o ducharse. Sin embargo, el parche podría desprenderse después de un baño muy caliente o sauna. Si esto sucede, y el parche no se pega de nuevo correctamente, deberá reemplazarse por uno nuevo (como se ha descrito anteriormente). La sauna deberá planificarse para el día previsto del cambio del parche.

4.3 Contraindicaciones

-    Cáncer de mama, antecedentes personales o sospecha del mismo;

-    Tumores estrógeno dependientes malignos o sospecha de los mismos (p.ej. cáncer de endometrio);

-    Hemorragia vaginal no diagnosticada;

-    Hiperplasia de endometrio no tratada;

-    Tromboembolismo venoso (TEV) idiopático o antecedentes del mismo (trombosis venosa profunda, embolismo pulmonar);

-    Alteración trombofílica conocida;

-    Enfermedad tromboembólica arterial activa o reciente (p.ej. angina, infarto de miocardio);

-    Hipersensibilidad conocida al principio activo o a cualquiera de los excipientes;

-    Enfermedad hepática aguda o antecedente de enfermedad hepática mientras las pruebas de función hepática sigan alteradas;

-    Porfiria.

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Para el tratamiento de los síntomas climatéricos, la THS sólo debe iniciarse cuando los síntomas afectan negativamente la calidad de vida de la mujer. En todos los casos, debe realizarse, al menos anualmente, una valoración cuidadosa de los riesgos y beneficios, y la THS solamente debe mantenerse mientras los beneficios superen los riesgos.

Antes de iniciar o reinstaurar el tratamiento hormonal de sustitución (THS) debe realizarse una historia clínica completa personal y familiar. La exploración física (incluyendo mamas y pelvis) debe tener en cuenta la historia clínica y las contraindicaciones y advertencias de uso de la THS.

Se recomiendan exámenes médicos regulares durante el tratamiento, cuya naturaleza y frecuencia estarán en función de las condiciones de cada mujer. Debe orientarse a las mujeres acerca de cuáles son los cambios que detecten en sus pechos de los que deben informar a su médico o enfermera (ver “cáncer de mama” más adelante). Las exploraciones, incluyendo mamografía, deben realizarse periódicamente de acuerdo con las guías de práctica clínica aceptadas, adaptándolas a las necesidades clínicas de cada caso.

Se deberá siempre considerar la administración de la menor dosis eficaz y la duración de tratamiento más corta.

Las mujeres histerectomizadas que requieren terapia hormonal postmenopáusica deberán recibir tratamiento sustitutivo con estrógenos solos a no ser que exista un diagnóstico de endometriosis.

Las condiciones que seguidamente se enumeran pueden recurrir o agravarse durante el tratamiento con ALCIS:

Si aparece cualquiera de estas situaciones o ha ocurrido previamente y/o se han agravado durante el embarazo o durante un tratamiento hormonal previo debe vigilarse estrechamente a la paciente.

-    Leiomioma (fibroma uterino) o endometriosis;

-    Antecedentes o factores de riesgo para trastornos tromboembólicos (ver a continuación);

-    Factores de riesgo para tumores estrógeno dependientes, p.ej. cáncer de mama en familiares de primer grado;

-    Hipertensión arterial;

-    Trastornos hepáticos (p. ej. adenoma hepático);

-    Trastornos renales;

-    Diabetes mellitus con o sin afectación vascular;

-    Colelitiasis;

-    Migraña o cefalea (grave);

-    Lupus eritematoso sistémico (LES);

-    Antecedentes de hiperplasia de endometrio (ver a continuación);

-    Epilepsia;

-    Asma;

-    Otosclerosis;

-    Prurito.

Si se diagnostica un empeoramiento de cualquiera de las condiciones anteriores o se sospecha su aparición durante el tratamiento con THS, deberán reevaluarse los beneficios y riesgos de la THS y en base a ello la pertinencia de continuar el tratamiento.

Se deberá suspender inmediatamente el tratamiento si aparece cualquiera de las siguientes situaciones: ictericia o deterioro de la función hepática, aumento significativo de la presión arterial, dolor de cabeza de tipo migrañoso y embarazo, o en caso de que aparezca cualquiera de las condiciones descritas en el apartado 4.3 Contraindicaciones.

Cáncer de endometrio

El riesgo de hiperplasia y de cáncer de endometrio se incrementa en mujeres que reciben estrógenos solos durante periodos prolongados. La adición de un progestágeno durante al menos 12 días por ciclo en mujeres no histerectomizadas, reduce de manera importante este riesgo (ver apartado 4.8).

En los parches que contienen más de 50 microgramos de estradiol, el efecto protector de los progestágenos sobre el cáncer de endometrio no se ha estudiado a estas dosis.

Durante los primeros meses de tratamiento suelen producirse hemorragias y sangrados irregulares. Si estas hemorragias aparecen después de algún tiempo de haber iniciado el tratamiento o persisten una vez que el tratamiento se ha interrumpido, deberá investigarse la etiología de la hemorragia, realizando incluso una biopsia endometrial para excluir malignidad endometrial.

La estimulación estrogénica puede dar lugar a una transformación premaligna o maligna de un foco residual de endometriosis. Por ello, en mujeres histerectomizadas debido a una endometriosis, debe añadirse un progestágeno, especialmente si se conoce que existe una endometriosis residual.

Cáncer de mama

El ensayo clínico controlado Women’s Health Initiative (WHI), el Million Women Study (MWS) y otros estudios epidemiológicos han revelado un aumento del riesgo de cáncer de mama en mujeres que están tomando estrógenos, estrógenos combinados con progestágenos o tibolona como THS durante varios años (ver apartado 4.8). Para todos los productos de THS, el incremento del riesgo comienza a ser aparente en los primeros años de uso y aumenta con la duración del tratamiento, retornado a los valores basales a lo largo de aproximadamente 5 años después de suspender en mismo.

En el MWS el riesgo de cáncer de mama con estrógenos equinos conjugados o estradiol resultó mayor cuando se combinaron con un progestágeno, ya sea de forma continua o secuencial, siendo esto independiente del tipo de progestágeno. Los datos no indicaron un riesgo diferente entre distintas vías de administración.

En el estudio WHI, la administración en forma continua de estrógenos equinos conjugados y acetato de medroxiprogesterona se asoció con tumores de mama de tamaño ligeramente mayor y también con una mayor frecuencia de metástasis en nódulos linfáticos comparado con el placebo.

La THS, especialmente la combinación estrógeno + progestágeno, incrementa la densidad de las imágenes de las mamografías, lo que puede dificultar la detección del cáncer de mama.

Tromboembolismo venoso

La THS se asocia con un mayor riesgo de desarrollar tromboembolismo venoso (TEV), esto es, trombosis venosa profunda o embolia pulmonar. Un ensayo controlado randomizado y estudios epidemiológicos han encontrado un riesgo de 2 a 3 veces mayor en las pacientes tratadas que en las no tratadas. Para mujeres no tratadas, se estima que el número de casos d TEV que aparecen en un periodo de 5 años es de unos 3 por cada 1000 mujeres de 50-59 años y de 8 por cada 1000 mujeres de 60-69 años. Se estima que en mujeres sanas que utilizan THS durante 5 años, el número adicional de caso de TEV en un periodo de 5 años seria de 2 a 6 (mejor estimación = 4) de cada 1000 mujeres de 50-59 años y de 5 a 15 (mejor estimación = 9) de cada 1000 mujeres de 60 - 69 años. La aparición de TEV es más probable durante el primer año de tratamiento con THS (ver apartado 4.8).

Deberá evaluarse cuidadosamente en consulta con la paciente el balance riesgo/beneficio de la THS cuando esté presente algún factor de riesgo de aparición de TEV que no constituya una contraindicación.

Entre los factores de riesgo de TEV caben mencionar antecedentes personales o familiares, obesidad severa (índice de masa corporal >30 Kg/m²) y lupus eritematoso sistémico (LES). No existe consenso acerca del posible papel de las varices en la aparición del TEV.

Las pacientes con antecedentes de TEV o estados trombofílicos conocidos tienen más riesgo de TEV y la THS puede aumentar este riesgo. Con el fin de descartar una posible predisposición trombofílica se deberá estudiar la existencia de antecedentes personales o familiares de tromboembolismo o aborto espontáneo recurrentes. En estas pacientes el uso de THS ha de considerarse contraindicado hasta que se haya realizado una evaluación a fondo de los factores trombofílicos o se haya iniciado el tratamiento anticoagulante. Las mujeres que ya estén siendo tratadas con anticoagulantes requieren una valoración cuidadosa de los beneficios y los riesgos de la THS antes de comenzar el tratamiento.

El riesgo de TEV puede incrementarse temporalmente con una inmovilización prolongada, y tras un traumatismo importante o cirugía mayor. Tras una intervención quirúrgica, y al igual que a todas las pacientes en el postoperatorio, se prestará especial atención a las medidas profilácticas para prevenir el TEV. Es conveniente la interrupción temporal del tratamiento de 4 a 6 semanas antes de intervenciones quirúrgicas tras las que se prevea una inmovilización prolongada, como puede ser la cirugía electiva, particularmente cirugía abdominal y la cirugía ortopédica de miembros inferiores. El tratamiento no debe reinstaurarse hasta que la mujer tenga de nuevo movilidad completa.

El tratamiento debe interrumpirse si aparece un cuadro de TEV. Las mujeres deben ser advertidas de que se pongan inmediatamente en contacto con su médico cuando observen la aparición de un síntoma que pueda sugerir un episodio tromboembólico (p. ej. tumefacción dolorosa de una pierna, dolor repentino en el pecho, disnea).

Enfermedad cardiovascular

No deberá utilizarse la THS para prevenir enfermedades cardiovasculares.

Los datos de ensayos clínicos controlados randomizados no muestran beneficio cardiovascular con el tratamiento continuo combinado con estrógenos conjugados y acetato de medroxiprogesterona (MPA). Dos ensayos clínicos a gran escala (WHI y HERS: Heart and Estrogen /progestin replacement Study) han demostrado un posible aumento de riesgo de morbilidad cardiovascular en el primer año de uso y ningún beneficio global.

En un gran ensayo clínico randomizado (ensayo WHI) se halló, como resultado secundario, un aumento del riesgo de accidente vascular cerebral en mujeres sanas durante el tratamiento continuo combinado con estrógenos conjugados y MPA. En mujeres que no utilizan THS, se estima que el número de casos de accidente vascular cerebral que aparecen en un periodo de 5 años es de unos 3 por cada 1000 mujeres de 50-59 años y de 11 por cada 1000 mujeres de 60-69 años. Se estima que para mujeres que utilizan estrógenos conjugados y MPA durante 5 años, el número de casos adicionales será de 0 a 3 (mejor estimación = 1) por cada 1000 mujeres tratadas de 50-59 años y de 1 a 9 (mejor estimación = 4) por cada 1000 mujeres tratadas de 60-69 años.

Para otros productos de THS existen solamente datos limitados procedentes de ensayos controlados randomizados que evalúen el riesgo de morbilidad o mortalidad cardiovascular o de accidente vascular cerebral asociado a THS. Por lo tanto, no existen datos que apoyen que la frecuencia de acontecimientos cardiovasculares o de accidentes vasculares cerebrales pueda ser diferente con ALCIS.

Cáncer de ovario

El tratamiento a largo plazo con THS (al menos de 5 a 10 años) con productos que contienen estrógeno sólo, en mujeres histerectomizadas se ha asociado con un aumento del riesgo de cáncer de ovario en algunos estudios epidemiológicos. No está claro si el uso a largo plazo de THS combinada supone un riesgo diferente al de los productos que sólo contienen estrógeno.

Otras condiciones

Se deberá vigilar estrechamente a las pacientes con disfunción renal o cardíaca ya que los estrógenos pueden causar retención de líquidos. También se deberá vigilar estrechamente a las pacientes con insuficiencia renal en fase terminal, ya que el nivel plasmático de los principios activos circulantes de ALCIS es probable que aumente.

Las mujeres con hipertrigliceridemia pre-existente deberán ser estrechamente vigiladas durante el tratamiento sustitutivo con estrógenos u hormonas, dado que se han descrito raramente casos de elevaciones importantes de triglicéridos plasmáticos, que han dado lugar a un cuadro de pancreatitis con el tratamiento oral con estrógeno en pacientes con esta alteración.

Aunque los datos recogidos hasta la actualidad sugieren que los estrógenos no alteran el metabolismo de los carbohidratos, las mujeres diabéticas deberán ser controladas durante el inicio del tratamiento hasta que no se disponga de más información.

La THS no debe utilizarse para mejorar la función cognitiva o prevenir el deterioro cognitivo, ya que no se ha demostrado eficacia en esta indicación. Existen datos del ensayo WHI que muestran un incremento

del riesgo de probable demencia en mujeres que comienzan el tratamiento continuo combinado con estrógenos equinos conjugados y acetato de medroxiprogesterona después de los 65 años. Se desconoce si estos hallazgos son aplicables a mujeres postmenopáusicas más jóvenes o a otros productos utilizados como THS.

Los estrógenos aumentan la unión de globulina tiroidea (TBG), dando lugar a niveles aumentados de hormona tiroidea circulante, como refleja la PBI (yodo ligado a proteína), los niveles de T4 (determinados por columna o radioinmunoensayo) o los niveles de T3 (determinados por radioinmunoensayo). La recaptación de T3 está disminuída, lo que refleja el aumento de TBG. Las concentraciones de T3 y T4 libres no se modifican. Las concentraciones séricas de otras proteínas de unión pueden también verse modificadas, entre ellas la globulina de unión a corticoides (CBG), la globulina de unión a hormonas sexuales (SHBG), lo que dará lugar a una elevación de los niveles de corticosteroides y esteroides sexuales séricos respectivamente. Las concentraciones de hormona libre o biológicamente activa no se modifican. Otras proteínas plasmáticas como el sustrato renina/angiotensinógeno, alfa-1-antitripsina o ceruloplasmina, pueden verse también incrementadas.

Sensibilización por contacto

La sensibilización por contacto ocurre con todas las aplicaciones tópicas. Aunque es extremadamente raro, se deberá advertir a las mujeres que desarrollen sensibilización por contacto a alguno de los componentes del parche de que podría aparecer una reacción de hipersensibilidad grave con la exposición continuada.

Deberá advertirse a las mujeres que ALCIS no es un anticonceptivo, ni restablecerá la fertilidad.

4.5 Interacciones con otros medicamentos y otras formas de interacción

El metabolismo de los estrógenos puede estar aumentado con el uso concomitante de sustancias que se conoce que inducen los enzimas metabolizadores de fármacos, específicamente los enzimas del citocromo P450, tales como anticonvulsivantes (p. ej. fenobarbital, fenitoina, carbamazepina), meprobamato, fenilbutazona y antiinfecciosos (p. ej. rifampicina, rifabutina, nevirapina, efavirenz).

Se deberá tener precaución si la mujer está tomando inhibidores de la proteasa (p.ej. ritonavir y nelfinavir), que son inhibidores potentes de los enzimas del citocromo P450, pero por el contrario, muestran propiedades inductoras cuando se utilizan de forma concomitante con hormonas esteroides.

Preparaciones a base de plantas medicinales que contengan hierba de San Juan (Hypericum perforatum) también pueden inducir el metabolismo de los estrógenos y progestágenos.

Clínicamente, un aumento en el metabolismo de los estrógenos y progestágenos puede traducirse en una reducción de sus efectos y en cambios en el patrón de los sangrados uterinos.

La administración transdérmica de THS evita el efecto de primer paso hepático, y por lo tanto, la aplicación transdérmica de estrógenos puede estar menos afectada por los medicamentos inductores enzimáticos que la administración oral de hormonas.

4.6 Embarazo y lactancia Embarazo

ALCIS no debe utilizarse durante el embarazo. Si se produce el embarazo durante el tratamiento con ALCIS, éste debe interrumpirse inmediatamente. Los resultados de la mayoría de los estudios epidemiológicos realizados hasta la fecha en los que se refería una exposición fetal inadvertida a estrógenos no mostraron efectos teratógenos o fetotóxicos.

Lactancia

ALCIS no está indicado durante la lactancia.

4.7 Efectos sobre la capacidad de conducir y de utilizar maquinaria

ALCIS no tiene efectos sobre la capacidad de conducir y o de usar maquinaria.

4.8 Reacciones adversas

Aproximadamente de un 10 a un 15% de las pacientes tratadas con ALCIS en los ensayos clínicos experimentaron reacciones adversas sistémicas que fueron moderadas y transitorias. Se ha notificado tensión mamaria en un 20-35% de pacientes. Se han observado reacciones locales en el lugar de aplicación, principalmente eritema moderado con o sin prurito, en un 10-25% de pacientes.

La siguiente tabla muestra las reacciones adversas observadas con ALCIS y los productos para la THS conteniendo 17 P-estradiol

Clase de órganos, sistemas	Reacciones adversas muy frecuentes, (> 10%)	Reacciones adversas frecuentes, (>1% < 10%)	Reacciones adversas poco frecuentes, (>0,1% < 1%)	Reacciones adversas raras, (>0,01% < 0,1%)
TRASTORNOS PSIQUIÁTRICOS		- Depresión
SISTEMA NERVIOSO CENTRAL		-    Irritabilidad -    Dolor de cabeza	-    Migraña -    Vértigo	-    Cambios en la libido -    Empeoramiento de la epilepsia
TRASTORNOS VASCULARES			- Aumento de la presión arterial	- Tromboembolismo venoso
TRASTORNOS GASTRO INTESTINALES		-    Náuseas -    Calambres abdominales -    Meteorismo	- Vómitos
TRASTORNOS HEPATOBILIARES			- Distorsión o anomalías de las pruebas de la función hepática
TRASTORNOS DE LA PIEL Y TEJIDO SUBCUTÁNEO	- Eritema moderado con o sin prurito			-    Dermatitis alérgica de contacto -    Pigmentación postinflamatoria reversible -    Prurito generalizado y exantema

Cáncer de mama

De acuerdo con los datos procedentes de un número elevado de estudios epidemiológicos y un ensayo clínico randomizado controlado frente a placebo, el Women’s Health Initiative (WHI), el riesgo global de cáncer de mama aumenta con la duración del tratamiento en usuarias actuales o recientes de THS.

Para los productos que solo contiene estrógenos, la estimación del riesgo relativo (RR) procedente del reanálisis de los datos de 51 estudios epidemiológicos (en los cuales más del 80% del uso de la THS fue con productos que contienen únicamente estrógenos) fue de 1,35 (IC 95%: 1,21 - 1,49), estimación similar a la obtenida en el estudio epidemiológico Million Women Study (MWS): 1,30 (IC 95%: 1,21 -1,40).

Para productos que contienen estrógenos y progestágenos en combinación, la información procedente de diversos estudios epidemiológicos indica un riesgo global mayor de cáncer de mama que el observado para productos solo con estrógenos.

Los datos procedentes del MWS indican que, comparado con las mujeres que nunca han utilizado la THS, el uso de la combinación estrógeno+progestágeno se asocia un riesgo mayor de cáncer de mama (RR=

2,00 IC 95%: 1,88 - 2,12) que el uso de estrógenos en monoterapia (RR = 1,30, IC 95%: 1,21 - 1,40) o de tibolona (RR = 1,45 IC 95%: 1,25 - 1,68).

Los datos procedentes del ensayo WHI proporcionan un riesgo de cáncer de mama de 1,24 (IC 95%: 1,01 - 1,54) después de 5,6 años de uso de THS combinada de estrógenos y progestágenos (estrógenos equinos conjugados y acetato de medroxiprogesterona) en comparación con le grupo de mujeres que recibió placebo.

El riesgo absoluto calculado a partir de los datos del MWS y del estudio WHI se presentan a continuación:

El MWS ha estimado a partir de la incidencia media conocida de cáncer de mama en países desarrollados lo siguiente:

■    Para mujeres que no usan la THS, se espera que aproximadamente a 32 de cada 1000 se les diagnostique un cáncer de mama entre los 50 y 64 años de edad.

■    Por cada 1000 usuarias actuales o recientes de THS, el número de casos adicionales durante este periodo serían los siguientes:

• Usuarias de productos de THS con estrógenos solos:

-    Entre 0 y 3 (mejor estimación 1,5) tras 5 años de uso

-    Entre 3 y 7 (mejor estimación 5) tras 10 años de uso

• Usuarias de productos de THS con estrógenos y progestágenos en combinación:

-    Entre 5 y 7 (mejor estimación 6) tras 5 años de uso

-    Entre 18 y 20 (mejor estimación 19) tras 10 años de uso

En el ensayo WHI se ha estimado que, después de 5,6 años de seguimiento de mujeres de edad comprendida entre 50 y 79 años expuestas a la THS combinada de estrógenos y progestágenos (estrógenos equinos conjugados + acetato de medroxiprogesterona), 8 casos adicionales de cáncer de mama invasivo por 10.000 mujeres-año se deberían al tratamiento. Con los datos del ensayo se ha estimado lo siguiente: por cada 1000 mujeres tratadas con placebo, en 5 años se diagnosticarían aproximadamente 16 casos de cáncer de mama invasivo.

■ Por cada 1000 mujeres usuarias de THS combinada de estrógenos con progestágenos (estrógenos equinos conjugados + acetato de medroxiprogesterona), el número de casos adicionales se encontraría entre 0 y 9 (mejor estimación 4) tras 5 años de uso.

El número de casos adicionales de cáncer de mama en mujeres que usan THS es similar para todas las mujeres que inician el tratamiento con THS, independientemente de la edad de comienzo del mismo (entre edades de 45-65 años) (ver sección 4.4)

Cáncer de endometrio

En mujeres con útero intacto, el riesgo de hiperplasia de endometrio y cáncer de endometrio aumenta con la duración del tratamiento con estrógenos solos. De acuerdo con los resultados de estudios epidemiológicos, la mejor estimación del riesgo para mujeres no usuarias de THS es que aproximadamente 5 de cada 1000 mujeres de edades comprendidas entre los 50 y 65 años serán diagnosticadas de cáncer de endometrio.

Dependiendo de la duración del tratamiento y la dosis de estrógenos, el incremento del riesgo de cáncer de endometrio en usuarias de estrógenos en monoterapia es de 2 a 12 veces mayor, comparado con las no usuarias. Cuando se añade un progestágeno a la THS con estrógenos solos se reduce de manera muy importante este incremento del riesgo.

Se han descrito otras reacciones adversas asociadas con el tratamiento de estrógeno solo o combinado estrógeno/progestágeno:

-    neoplasias estrógeno-dependientes benignas o malignas, p.ej. cáncer de endometrio;

-    tromboembolismo venoso, p.ej. trombosis venosa profunda en piernas o pelvis y embolismo pulmonar, exacerbación de venas varicosas, hipertensión (ver secciones 4.3 Contraindicaciones y 4.4 Advertencias y Precauciones Especiales de Empleo);

-    infarto de miocardio;

-    accidente vascular cerebral;

-    alteraciones subcutáneas y de la piel: cloasma, eritema multiforme, eritema nodoso, púrpura vascular, dermatitis de contacto, alteraciones de la pigmentación, prurito generalizado y exantema;

-    alteración de la vesícula biliar;

-    probable demencia (ver apartado 4.4.).

4.9 Sobredosificación

Los síntomas de sobredosificación son tensión mamaria, hinchazón abdominal o pélvica, ansiedad, irritabilidad o retención de líquidos. Puede producirse también flatulencia como un síntoma de sobredosificación.

Puede presentarse metrorragia como resultado de una sobredosificación relativa de estradiol durante la administración del progestágeno (es decir, una infradosificación del progestágeno).

Estos síntomas desaparecen cuando se elimina el parche o cuando se reduce la dosis.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

El principio activo, 17(3-estradiol, es idéntico química y biológicamente al estradiol endógeno humano. Sustituye la pérdida de producción de estrógenos que acontece durante la menopausia y alivia los síntomas de la menopausia.

Información sobre los resultados de los ensayos clínicos

•    Alivio de los síntomas derivados del déficit de estrógenos.

El alivio de los síntomas de la menopausia aparece durante las primeras semanas de tratamiento.

•    Dado que la THS no ha demostrado ningún beneficio en la prevención primaria y secundaria de la enfermedad arterial coronaria, se desconoce la relevancia clínica de los cambios lipídicos, siendo su relevancia clínica muy cuestionable.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

La vida media del estradiol en plasma es de alrededor de 1 hora. El estradiol es metabolizado principalmente en el hígado. Los metabolitos más importantes son estriol, estrona y sus conjugados (glucuronatos, sulfatos), que son mucho menos activos que el estradiol. Los metabolitos del estradiol son eliminados principalmente en la orina como glucuronatos y sulfatos.

La mayor parte del estradiol administrado vía oral es metabolizado por el intestino y por el hígado en estrona y sus conjugados, antes de alcanzar la circulación, dando lugar a niveles de estrona en plasma elevados y no fisiológicos.

Mediante la aplicación cutánea de ALCIS, el estradiol se libera desde una matriz adhesiva que contiene el principio activo hasta la piel y alcanza directamente la circulación sistémica, sin ser metabolizado por el hígado, evitando a la vez la estimulación de la síntesis proteica hepática y la acumulación de estrona en el organismo. Consecuentemente, la relación estradiol/estrona en plasma, que baja hasta valores inferiores a 1 después de la menopausia y que se mantiene constante en la sustitución estrogénica oral, vuelve a los niveles premenopáusicos, alrededor de 1, con estradiol transdérmico.

La liberación diaria "in vivo" de ALCIS 25, 50 y 100 es de 25, 50 y 100 pg de estradiol, respectivamente; el sistema es activo durante 4 días. Estas cantidades permiten alcanzar concentraciones fisiológicas de estradiol sérico después de la aplicación, que son aquellas de la fase folicular temprana premenopáusica y que se mantienen constantes a través del período de aplicación.

Después de la administración única de ALCIS con una liberación diaria de estradiol de 100 pg en mujeres postmenopáusicas, los niveles de estradiol séricos fisiológicos se alcanzan en 4 horas desde la aplicación y se obtienen una media de niveles séricos máximos de estradiol de 70 pg/ml. Las concentraciones séricas

de estradiol permanecen dentro de los niveles fisiológicos de las mujeres en edad fértil durante los 3-4 días de aplicación y vuelven a los basales 12 horas después de la eliminación de ALCIS.

Los niveles séricos de estradiol son proporcionales a la dosis administrada.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Estudios en animales con estradiol han puesto de manifiesto los efectos estrogénicos esperados. No existen más datos preclínicos relevantes para el prescriptor que los ya incluidos en otros apartados de la Ficha Técnica.

Los estudios de tolerancia local realizados en el conejo han demostrado la buena tolerancia cutánea del parche transdérmico tras aplicación única o repetida. El parche no muestra ningún potencial de sensibilización en el cobaya.

6. CARACTERÍSTICAS FARMACÉUTICAS 6.1 Lista de excipientes

Matriz adhesiva que contiene el estradiol: copolímeros acrílicos.

Capa de soporte: polietileno tereftalato.

El sistema de liberación transdérmica está cubierto por una lámina protectora transparente de polietileno tereftalato siliconizado, que se elimina antes de utilizarlo.

6.2 Incompatibilidades

No aplicable.

6.3 Caducidad

Dos años.

6.4 Precauciones especiales de conservación

ALCIS debe almacenarse a temperaturas inferiores a 25°C en la bolsa intacta. Mantener ALCIS fuera del alcance y de la vista de los niños.

6.5 Naturaleza y contenido del envase

ALCIS 25, 50 y 100 se envasan en cajas de cartón conteniendo 8 sistemas de liberación transdérmicos, sellados individualmente en sobres protectores que constan de 4 capas: Surlyn, material termosellable (capa interna), lámina de aluminio, polietileno y papel (capa externa).

6.6 Instrucciones de uso y manipulación

Para abrir la bolsa, tirar por la muesca (no utilizar tijeras para evitar dañar el parche) y sacar el parche.

Se sujeta el parche con el pulgar y el índice por la esquina de la lengüeta. Despegar la lámina protectora con la otra mano y desecharla.

Se debe evitar tocar el parche por su parte adhesiva. Aplicar el parche sobre la piel cogiendo con el pulgar y el índice la parte que todavía está cubierta por la lámina protectora.

Quitar la parte que queda de la lámina protectora y presionar firmemente durante 10 segundos por toda la superficie del parche. Pasar un dedo a lo largo de los bordes para asegurar una buena adhesión.

Después de su uso, el parche debe plegarse con la parte adhesiva hacia dentro y desecharse.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

CHIESI ESPAÑA, S.A.

Plaqa dEurope, 41-43 Planta 10 (LHospitalet de Llobregat) - 08908 - España

8. NÚMERO DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

ALCIS 25: n° registro: 61.287 ALCIS 50: n° registro: 61.288 ALCIS 100: n° registro: 61.289

9. FECHA DE LA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Fecha de autorización: 18 de febrero de 1997

10. FECHA DE (PARCIAL) REVISIÓN DEL TEXTO

Febrero 2005

FT03

Agencia española de

medicamentos y

productos sanitarios